28.03.2022
Олапариб в адъювантной терапии при раннем BRCA-ассоциированном раке молочной железы с высоким риском рецидива
11 марта 2022 г. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило олапариб в адъювантной терапии раннего HER2-негативного рака молочной железы (РМЖ) у пациентов группы высокого риска с герминальными клинически значимыми мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 (gBRCAm). Регистрация олапариба в качестве адъювантной терапии проведена на основании данных, полученных в исследовании OlympiA.
Исследование OlympiA
OlympiA – многоцентровое рандомизированное исследование 3 фазы, в котором изучалась целесообразность назначения олапариба в течение 1 года у больных ранним РМЖ с gBRCAm, ранее получавших адъювантную или неоадъювантную терапию.
Критериями включения были:
Пациенты, включенные в исследование, должны были завершить все запланированные курсы химиотерапии и лучевую терапию как минимум за 2 недели до начала приема олапариба. Пациенты c гормонозависимым РМЖ получали олапариб в комбинации с гормонотерапией.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без инвазивного рака молочной железы (IDFS), вторичными – общая выживаемость и безопасность.
Всего 1836 пациентов рандомизированы в две лечебные группы (1:1):
В марте 2022 г. представлены обновленные результаты исследования OlympiA. Назначение олапариба позволило статистически значимо увеличить трехлетнюю IDFS с 77,3% до 86,7% и четырехлетнюю IDFS с 75,4% до 82,7% (рис.1).
Рисунок 1. Выживаемость без инвазивного рака молочной железы.
При подгрупповом анализе показано, что преимущество от назначения олапариба в IDFS не зависело от назначения адъювантной или неоадъювантной терапии, максимальный выигрыш отмечен у пациентов с ТНРМЖ, не получавших платиносодержащую химиотерапию, и с мутациями в гене BRCA1 (рис.2).
Рисунок 2. Подгрупповой анализ.
Токсичность терапии была ожидаемой и управляемой. Нежелательные явления в группе олапариба и плацебо не превышали 1-2 степени и были представлены тошнотой (57% и 25%), слабостью (40% и 27%), анемией (24% и 4%), рвотой (23% и 8%), головной болью (20% и 17%), диарей (18% и 14%), нейтропенией (16% и 7%), лейкопенией (16% и 6%) и снижением аппетита (13% и 6%) соответственно. НЯ 3 степени и более зарегистрированы у 24,5% в группе олапариба и у 11,3% в группе плацебо и послужили причиной прекращения лечения у 10,8% и 4,6% пациентов соответственно.
Источники:
Релатлимаб в комбинации с ниволумабом в первой линии терапии метастатической меланомы
18 марта 2022 г. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) также одобрило релатлимаб в комбинации с ниволумабом (OPDUALAG) в первой линии терапии метастатической меланомы.
Релатлимаб – моноклональное антитело (IgG4), которое блокирует взаимодействие между рецептором LAG-3 и его лигандами – главным комплексом гистосовместимости 2 класса (MHC II) и FGL1. LAG-3 – экспрессируется на активированных CD4+ и CD8+ Т-клетках, а также на естественных киллерах (NK-клетках). Связывание LAG-3 с MHC II и FGL1 приводит к ингибированию пролиферации и активации Т-клеток и нарушению их эффективной функции. Релатлимаб потенциирует иммунный ответ посредством блокады связывания LAG-3 с MHC II и FGL1 (рис.3).
Рисунок 3. Механизм действия релатлимаба в комбинации с ниволумабом.
RELATIVITY-047 – исследование II/III фазы, в котором изучалась комбинация релатлимаба и ниволумаба в сравнении с монотерапией ниволумабом в первой линии лечения метастатической меланомы.
Пациенты были рандомизированы в 2 лечебные группы (1:1):
Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.
Пациенты были стратифицированы в лечебные группы в зависимости от уровня экспрессии LAG-3 (≥1% или <1%) и PD-L1 (≥1% или <1%), BRAF статуса и распространенности заболевания.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичными – общая выживаемость (ОВ) и частота объективного ответа (ЧОО).
При медиане времени наблюдения в 13,2 мес. медиана ВБП в группе комбинированной терапии достигла 10,12 мес. против 4,63 мес. в группе ниволумаба (ОР=0,75; 95% ДИ 0,62-0,92; р=0,006), при 12-месячной ВБП в 47,7% и 36,0% соответственно. Таким образом, добавление релатлимаба к ниволумабу в общей группе больных позволило снизить риск прогрессирования на 25% (рис.4).
Рисунок 4. Выживаемость без прогрессирования в общей группе больных.
При подгрупповом анализе было показано, что у пациентов с PD-L1 ≥1 монотерапия ниволумабом значимо не уступает по эффективности комбинации и достигает 14,7 мес. против 15,7 мес. (ОР=0,95; 95% ДИ 0,68-1,33).
Максимальное преимущество от добавления релатлимаба было достигнуто при экспрессии LAG-3 ≥1%, его добавление позволило увеличить медиану ВБП с 4,76 мес. до 12,58 мес. (ОР=0,75; 95% ДИ 0,59-0,95) (рис.5).
Рисунок 5. Выживаемость без прогрессирования при LAG-3 ≥1%.
Медина ОВ в группе релатлимаба не достигнута, в группе ниволумаба составила 34,1 мес. (ОР=0,80; 95% ДИ 0,64-1,01).
Нежелательные явления (НЯ) любой степени были зарегистрированы у 97,2% пациентов в группе комбинированной иммунотерапии и у 94,4% в группе только ниволумаба и были преимущественно представлены зудом (23,4% и 15,9%), слабостью (23,1% и 12,8%), сыпью (15,5% и 12,0%), артралгией (14,4% и 7,2%), гипотиреозом (14,4% и 12,0%), диареей (13,5% и 9,2%) и витилиго (10,4% и 9,7%). НЯ 3 степени и выше отмечены у 40,3% и 33,4 % больных и послужили причиной прекращения лечения в 14,6% и 6,7% случаях соответственно.
Трое пациентов погибли на фоне терапии в группе с релатлимабом, причинами смерти стали пневмонит, отек легких и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. В группе ниволумаба смерть, связанная с лечением, зарегистрирована у 2 больных (сепсис и пневмония).
Источники:
