17.03.2022
Основная часть докладов на ежегодной конференции ASCO GI 2022, прошедшей в Сан-Франциско 20-22 февраля 2022 г., была посвящена изучению роли и места иммунотерапии в лечении злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта.
Результаты многочисленные рандомизированных клинических исследований, проведенных в разных странах и с различными ингибиторами контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб, синтилимаб, тислелизумаб), доказали превосходящую эффективность комбинации блокаторов рецепторов PD-1 с химиотерапией (ХТ) по сравнению с одной только химиотерапией в первой линии лечения больных распространенным раком желудка и пищевода. Одна из сессий была посвящена уточнению показаний к назначению данной комбинации. Профессором F. Lordiсk представлены подгрупповые анализы эффективности иммунотерапии в комбинации с химиотерапией при различных уровнях экспрессии PD-L1 при аденокарциноме желудка и пищевода и плоскоклеточном раке пищевода (исследования KEYNOTE-590, CheckMate-648, CheckMate-649, KEYNOTE-062), результаты которых ранее не были доложены. Согласно представленным данным, улучшение общей выживаемости от комбинации ингибиторов контрольных точек с ХТ по сравнению с одной только ХТ в первой линии лечения достигается при плоскоклеточном раке пищевода при уровне экспрессии PD-L1 CPS ≥10 для пембролизумаба + ХТ и TPS ≥1% для ниволумаба с ХТ, при аденокарциноме желудка и пищеводно-желудочного перехода при уровне экспрессии PD-L1 CPS ≥5. Назначение ингибиторов контрольных точек в первой линии лекарственной терапии рака желудка и пищевода при более низком уровне экспрессии PD-L1 нецелесообразно.
Во второй линии лечения при диссеминированной аденокарциноме желудка перспективным направлением является комбинация ингибиторов контрольных точек с ингибиторами неоангиогенеза и химиотерапией. Если по результатам I/II фазы назначение паклитаксела с ниволумабом во 2-й линии лечения 48 пациентам позволило добиться медианы выживаемости без прогрессирования (МВБП) в 3,9 мес., медианы общей выживаемости (МОВ) в 11,2 мес., то добавление к этой комбинации рамуцирумаба увеличило МВБП 43 больных до 5,1 мес. и МОВ – до 13,1 мес.
При HER2-позитивной аденокарциноме желудка, согласно данным исследования KEYNOTE 811, комбинация пембролизумаба с трастузумабом и ХТ по сравнению со стандартной комбинацией трастузумаба с ХТ в первой линии лечения увеличила объективный ответ с 51,9% до 74,4% (p=0,00008), частоту полных регрессий – с 3% до 11%, медиану длительности эффекта – с 9,5 мес. до 10,6 мес.
При раке анального канала с высоким риском рецидива проводится изучение комбинации химиолучевой терапии с иммуноонкологическими препаратами. В исследовании CORINTH химиолучевая терапия с фторпиримидинами и митомицином С включает также 8 введений пембролизумаба, и оценивается переносимость лечения. В исследовании EA2165 после химиолучевой терапии применяют ниволумаб, главная цель – оценка выживаемости без прогрессирования. При метастатическом раке анального канала проводится рандомизированное исследование EA2176, включающее первичных пациентов, которым после рандомизации проводят ХТ паклитакселом и карбоплатином или аналогичную ХТ + ниволумаб, главная цель исследования – сравнение выживаемости без прогрессирования. В рамках II фазы изучается химиолучевая терапия ± дурвалумаб при местнораспространенном процессе, эффективность mDCF ± атезолимумаб при распространенном анальном раке, ниволумаб ± ипилимумаб при рефрактерном анальном раке.
При HER2-позитивном раке желудка, согласно результатам исследования DESTINY-Gastric-01, в 3 и последующих линиях лечения трастузумаб дерукстекан в дозе 6,4
Французское клиническое исследование II фазы NEONIPIGA было посвящено изучению эффективности неоадъювантной двойной иммунной блокады ниволумабом + ипилимумабом с послеоперационной адъювантной терапией ниволумабом при локализованном MSI-H/dMMR аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода. Полный патоморфоз по Mandard (TR G1) был достигнут у 58,6% из 29 больных.
При диссеминированном раке поджелудочной железы комбинация синтилимаба (ингибитор PD-1) с режимом mFOLFIRINOX в первой линии лечения по сравнению с одной ХТ в режиме mFOLFIRINOX привела к значимому увеличению частоты объективного ответа с 23,9% до 50% (p<0,05), что, однако, не привело к увеличению выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости.
При гепатоцеллюлярном раке в настоящее время имеется широкий выбор режимов лекарственной терапии как первой, так и второй линии. Одним из стандартов 1-й линии является комбинация атезолизумаба с бевацизумабом. На ASCO GI были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы HYMALAYA по сравнительному изучению эффективности и токсичности сорафениба, дурвалумаба и комбинации STRIDE (тремелимумаб 300 мг в день 1 + дурвалумаб 1500 мг каждые 4 недели) в первой линии лечения больных распространенным гепатоцеллюлярным раком, не подлежащих локорегионарной терапии. Главная цель – сравнение общей выживаемости (ОВ) при STRIDE и сорафенибе, второй ключевой параметр – сравнение ОВ при лечении дурвалумабом и сорафенибом. Согласно полученным результатам, МОВ при лечении STRIDE составила 16,4 мес., при лечении сорафенибом – 13,8 мес. (p=0,0035; HR=0,78), общая выживаемость при лечении дурвалумабом (16,6 мес.) была не меньше, чем при лечении сорафенибом. Таким образом, комбинация STRIDE является претендентом на стандарт первой линии лечения при гепатоцеллюлярном раке.
Однако лекарственная терапия достигла своего плато, дальнейшие перспективы в повышении эффективности лечения связывают с исследованиями по изучению эффективности комбинации трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) с иммуноонкологическими препаратами как в монорежиме, так и в комбинациях с антиангиогенными препаратами или мультикиназными ингибиторами протеинкиназ. Согласно результатам исследования LAUNCH, комбинация ТАХЭ с ленватинибом при диссеминированном гепатоцеллюлярном раке по сравнению с одним ленватинибом позволила увеличить как частоту объективного эффекта, так и беспрогрессивную и общую выживаемость.
При билиарном раке в исследовании TOPAZ-1 сравнивали эффективность ХТ первой линии гемцитабином с цисплатином с эффективностью этого же режима в комбинации с дурвалумабом (анти-PD-L1). Главная цель исследования достигнута уже при промежуточном анализе: получено значимое увеличение общей выживаемости при комбинации дурвалумаба с ХТ по сравнению с одной только ХТ: МОВ 12,8 мес. против 11,5 мес. (p=0,021), МВБП также была выше при лечении дурвалумабом с ХТ – 7,2 мес. против 5,1 мес. (p=0,001).
При диссеминированном колоректальном раке представлены результаты небольшого исследования I/II фазы по изучению эффективности энкорафениба, цетуксимаба и ниволумаба у больных с MSS и наличием BRAF V600E мутации в опухоли. Результаты совпадают с результатами исследования BEACON: объективный эффект составил 50%, МВБП – 7,4 мес., МОВ – 15,1 мес.
При диссеминированном колоректальном раке с олигометастазами обсуждались вопросы места и времени локальных методов лечения, подчеркивалась необходимость их применения с целью увеличения общей выживаемости больных. Обсуждалась проблема интенсификации химиотерапии, определения ее места в комплексном подходе к лечению операбельного рака прямой кишки, индивидуализации подхода в зависимости от наличия факторов риска рецидива заболевания.
Представлены интересные результаты исследования при местнораспространенном плоскоклеточном раке пищевода. В рандомизированном исследовании JCOG 1109 NExT проведено сравнение эффективности предоперационной химиолучевой терапии (2 курса цисплатин 100
