15.03.2022
В прошлом году были опубликованы результаты двух важных популяционных исследований, посвященных изучению генов предрасположенности возникновения рака молочной железы.
В исследование Breast Cancer Association Consortium (BCAC) было включено 60 тысяч больных раком молочной железы и 53 тысячи здоровых женщин [1]. У всех включенных проведено секвенирование 34 генов с известной предрасположенностью и с подозрением на ее наличие для определения нарушений рамок считывания генов (protein-truncating variants) и точечных мутаций в патогенных доменах. Было определено, что нарушения рамок считывания 5 генов (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2) ассоциированы с развитием рака молочной железы с высокой достоверностью (p<0,0001), и еще 4 гена (BARD1, RAD51C, RAD51D, TP53) повышали относительный риск возникновения рака молочной железы более чем в 2 раза (HR>2,0) с меньшей достоверностью (p<0,05). Для остальных 19 генов относительный риск возникновения рака молочной железы составлял существенно менее 2.0, что не позволяло утверждать об имеющейся предрасположенности. Точечные мутации генов ATM, CHEK2 и TP53 были достоверно ассоциированы с возникновением рака молочной железы (p<0,001) с примерно одинаковым значением относительного риска, как и при нарушении рамок считывания данных генов. При наличии мутаций генов ATM и CHEK2 возрастал риск возникновения позитивного по экспрессии стероидных рецепторов РМЖ, в то время как мутации генов BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C и RAD51D ассоциировались с рецептор-отрицательным РМЖ.
В исследовании группы Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility (CARRIERS) было проведено секвенирование 28 генов с возможной предрасположенностью к развитию РМЖ у 32247 больных и 32544 здоровых женщин [2]. Наличие мутации в 12 генах было ассоциировано с риском развития РМЖ. Наибольший риск отмечен при мутации генов BRCA1/2, умеренный риск – при мутации PALB2. Патогенные варианты генов BARD1, RAD51C и RAD51D ассоциированы с повышенным риском возникновения рецептор-негативного и тройного негативного фенотипов РМЖ, в то время как мутации генов ATM, CDH1, CHEK2 предрасполагали к возникновению рецептор-позитивного РМЖ. Мутации в остальных 16 генах не влияли на увеличение частоты возникновения РМЖ.
Таблица 1. Взаимосвязь между частотой патогенных вариантов генов предрасположенности к РМЖ и относительным риском развития заболевания [1,2].
| Исследование BCAC | Исследование CARRIERS | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Пациенты РМЖ (n=48526) |
Контроль (n=50703) |
HR | Пациенты РМЖ (n=32247) |
Контроль (n=32544) |
HR | |
| BRCA1 | 515 (1,06) | 58 (0,11) | 10,57 | 275 (0,85) | 37 (0,11) | 7,62 |
| BRCA2 | 754 (1,55) | 135 (0,26) | 5,85 | 417 (1,29) | 78 (0,24) | 5,23 |
| PALB2 | 274 (0,56) | 55 (0,11) | 5,02 | 148 (0,46) | 38 (0,12) | 3,83 |
| CHEK2 | 704 (1,4) | 315 (0,62) | 2,54 | 349 (1,08) | 138 (0,42) | 2,47 |
| ATM | 294 (0,6) | 150 (0,29) | 2,10 | 253 (0,78) | 134 (0,41) | 1,82 |
| BARD1 | 62 (0,12) | 32 (0,06) | 2,09 | 49 (0,15) | 35 (0,11) | 1,37 |
| RAD51C | 54 (0,1) | 26 (0,05) | 1,93 | 41 (0,13) | 35 (0,11) | 1,2 |
| RAD51D | 51 (0,1) | 25 (0,05) | 1,8 | 26 (0,08) | 14 (0,04) | 1,72 |
| TP53 | 7 (0,01) | 2 (0,003) | 3,06 | 19 (0,06) | 2 (0,01) | – |
| CDH1 | 11 (0,22) | 12 (0,02) | 0,86 | 17 (0,05) | 17 (0,05) | 2,5 |
| NF1 | 31 (0,06) | 17 (0,03) | 1,93 | 19 (0,06) | 11 (0,03) | 1,93 |
HR – относительный риск возникновения РМЖ в сравнении с контролем.
p<0,0001
p<0,05
Оба эти исследования указывают на необходимость расширения панели генов для диагностики наследственного РМЖ. Патогенные мутации генов BRCA1/2, определенные с помощью секвенирования последнего поколения, ответственны примерно за 50% всех наследственных вариантов. За другую половину ответственны мутации в других генах предрасположенности. На состоявшейся конференции по диагностике и лечению раннего рака молочной железы в Сент-Галлене в 2021 году две трети участников проголосовали за расширение панели генов, необходимых для определения наследственной природы заболевания [3]. Это важно для организации скрининга носительниц этих генов. Для больных с высоким риском предрасположенности вследствие патогенных мутаций генов BRCA1/2 и PALB2 рекомендовано раннее начало скрининга с 30 лет с использованием маммографии и магнитно-ядерной томографии и последующим выполнением профилактической двухсторонней мастэктомии после 40 лет. При умеренном риске предрасположенности (BARD1, CHEK2, CDH1) рекомендовано раннее начало скрининга, при низкой частоте обнаружения патогенных мутаций и низком риске предрасположенности (ATM, NF1, RAD51C, RAD51D) выбор скрининговой стратегии может определяться семейным анамнезом. Знание наличия патогенных вариантов генов предрасположенности у больных РМЖ может оказать помощь в выборе лекарственной терапии, в частности, в назначении препаратов платины или PARP-ингибиторов, поскольку большинство из них относится к системе гомологичной репарации спаренных оснований молекулы ДНК.
Рисунок 1. Риск возникновения РМЖ у носительниц мутации в течение жизни [1].
К сожалению, сегодня в стране возможно за средства ОМС выполнить секвенирование генов BRCA1/2 только у заболевших, да и то не во всех регионах. В стране нет программ генетического тестирования здоровых людей при подозрении на наличие наследственной предрасположенности. Такое тестирование может быть проведено на платной основе. Его можно осуществить в Медико-генетическом научном центре (г. Москва) или воспользоваться сервисом компании «ОнкоАтлас», у которой есть набор для секвенирования Соло-HRR.
Ключевые слова: наследственный рак, рак молочной железы, BRCA1/2.
Источники:
