15.03.2022
ARASENS. Даролутамид в комбинации с доцетакселом и андроген-депривационной терапией в 1 линии лечения метастатического гормоночуствительного рака предстательной железы
Даролутамид является нестероидным антагонистом андрогеновых рецепторов (АР), обладающим высокой аффинностью к его лиганд-связывающему домену АР. Взаимодействие даролутамида с АР приводит к подавлению транслокации АР в ядро клетки и опосредованной АР транскрипции.
ARASENS – рандомизированное исследование 3 фазы, изучающее целесообразность добавления даролутамида к доцетакселу и андроген-депривационной (АДТ) терапии в 1 линии лечения метастатического гормоночуствительного рака предстательной железы (мГЧ РПЖ).
Пациенты, всклоченные в исследование, были рандомизированы в 2 лечебные группы (1:1):
Терапия в режиме АДТ и даролутамид или плацебо продолжалась до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ), вторичными – время до развития кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КР РПЖ), время до клинического прогрессирования, время до начала следующей системной противоопухолевой терапии и время до усиления болевого синдрома. Медиана возраста пациентов в исследовании составила 67 лет, у большинства участников (71,1%) ECOG статус был 0, в 78,2% случаях индекс Глисона был 8 и более.
Пациенты были стратифицирован в группы в зависимости от распространенности заболевания и уровня ЩФ.
Медиана ОВ в группе с плацебо составила 48,9 мес., в группе с даролутамидом она не была достигнута, при четырехлетней ОВ в 50,4% и 62,7% в обеих когортах соответственно. Таким образом, добавление даролутамида к стандартной терапии позволило статистически значимо снизить риск смерти на 32,5% (ОР=0,57; 95% ДИ 0,67-0,80, р<0,001) (рис.1).
Рисунок 1. Общая выживаемость в группах с даролутамидом и плацебо.
Более подробно результаты исследования ARASENS представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты исследования ARASENS.
| АДТ – доцетаксел – даролутамид | АДТ- доцетаксел – плацебо | |
|---|---|---|
| Время до развития КРРПЖ, мес. | НД | 19,1 |
| ОР=0,36 (0,30-0,42), p<0,001 | ||
| Время до усиления болевого синдрома, мес. | НД | 27,5 |
| ОР=0,79 (0,66-0,95), p=0,01 | ||
| Время до регистрации ОКС, мес. | 51,2 | 39,7 |
| ОР=0,61 (0,52-0,72), p<0,001 | ||
| Время до назначения следующей линии системной терапии, мес. | НД | 25,3 |
| ОР=0,61 (0,52-0,72), p<0,001 | ||
| Время до клинического ухудшения, мес. | 19,3 | 19,4 |
| ОР=1,04 (0,89-1,22), p=0,59 | ||
* КРРПЖ – кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ОКС – осложнение со стороны костной системы.
НЯ 3 степени и более зарегистрированы у 70,2% больных в группе с даролутамидом и у 67,5% пациентов в группе с плацебо и были преимущественно представлены нейтропенией (33,7% и 34,2%), фебрильной нейтропенией (7,8% и 7,4%), гипертензией (6,4% и 4,2%), анемией (4,8% и 5,1%), пневмонией (3,2% и 3,1%) и гипергликемией (2,8% и 3,7%). НЯ привели к прекращению терапии в 13,5% и 10,6% случаях и привели к смерти 27 и 26 больных в каждой из групп.
CYPIDES Trial. ODM-208 в поздних линиях терапии диссеминированного кастрационно-резистентного рака предстательной железы
У более чем половины больных КР РПЖ, прогрессирующих на фоне терапии абиратероном и энзалутамидом, сохраняется высокая экспрессия АР на клетках опухоли. К изменению структуры и функциональной активности АР наиболее часто приводят мутации в гене АР, чаще всего в 4-8 экзонах, кодирующих лиганд-связывающий домен, что делает возможной активацию АР другими метаболитами стероидогенеза – тестостероном и дегидротестостероном.
ODM-208 – первый пероральный нестероидный ингибитор CYP11A1, блокирующий превращение холестерола в прегненолон. Инактивация CYP11A1 приводит к нарушению стероидогенеза, в том числе глюкокортикоидов и минералокортикоидов (рис.2.).
Рисунок 2. Механизм действия ODM-208.
CYPIDES Trial – это исследование 1/2 фазы. Дизайн исследования состоит из 2 частей:
В исследование были включены пациенты, ранее получавшие не менее 1 линии гормонотерапии и не менее 1 линии химиотерапии на основе таксанов.
К январю 2022 года 44 пациента получили ODM-208 в комбинации с заместительной глюкокортикоидной и минералокортикоидной терапией и на фоне продолжения АДТ.
У 12 (33%) из 36 оцененных пациентов отмечено снижение уровня ПСА более чем на 50% от исходного уровня. В группе пациентов с точечными мутациями в гене АР, приводящими к изменению в лиганд-связывающем домене, частота снижения уровня ПСА ≥50% достигла 68% (10/15) (рис.3).
Рисунок 3. Эффективность терапии ODM-208.
НЯ 3 степени, потребовавшие перерыв в лечении и терапии высокими дозами стероидов, зарегистрированы у 15 (37%) из 41 больного.
Подбор оптимальной дозы ODM-208 продолжается.
1b/2 EV-103. Результаты терапии в когорте H. Энфортумаб ведотин в неоадъювантной терапии мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
Энфортумаб ведотин – конъюгат моноклонального антитела к нектину-4, молекуле клеточной адгезии, которая имеет высокую частоту экспрессии при уротелиальном раке, и цитотоксического препарата – монометила ауристатина Е (ММАЕ), разрушающего микротрубочки (рис.4.).
Рисунок 4. Энфортумаб ведотин.
В исследовании EV-103 в когорту H были включены больные мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (сT2-T4aN0M0), с ECOG статусом 0-2, которым было потенциально возможно выполнение радикального хирургического лечения с тазовой лимфодиссекцией. Всем пациентам была показана неоадъювантная цисплатин-содержащая химиотерапия, однако проведение ее было невозможно по различным причинам. Причинами отказа от проведения химиотерапии на основе платины были низкий клиренс креатина, потеря слуха и функциональный статус пациента.
Пациенты, включенные в исследование, получали неоадъювантно 3 курса энфортумаба ведотина в режиме 1,25 мг/кг в 1, 8 дни, цикл 21 день. Через 4-12 недель после последнего введения энфортумаба ведотина больным выполнялось радикальное хирургическое лечение с тазовой лимфодиссекцией. Первичной конечной точкой исследования была частота достижения pCR.
В когорту H были включены 22 пациента с медианой возраста в 74 года. Распространенность процесса на момент начала терапии была оценена как cT2N0 у 68,2% больных, cT3N0 – у 27,3% и cT4aN0 – в 4,5% случаев соответственно. Девятнадцать из 22 больных завершили все 3 запланированных курса терапии, и всем 22 пациентам было выполнено радикальное хирургическое лечение с тазовой лимфодиссекцией в установленные сроки.
Частота достижения pCR составила 36,4%, а снижение стадии до ypT0, ypTis, ypTa, ypT1 и N0 зарегистрировано у половины больных (50%).
НЯ, зафиксированные на фоне терапии, были преимущественно представлены слабостью (45,5%), алопецией (36,4%) и дисгевзией (36,4%). НЯ 3 степени и более зарегистрированы у 18,2%. Трое пациентов погибли во время исследования, смерть больных не была связана с терапией. В двух случаях гибель наступила в течение 30 дней после оперативного вмешательства, причинами стали тромбоэмболия и остановка сердца.
Источники:
