10.03.2022
Ингибиторы PARP при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Результаты исследований PROpel и MAGNITIDE
Частота выявления герминальных и соматических мутаций в генах гомологичной рекомбинации ДНК (HRR) при кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ) может достигать 15-25% (BRCA1, BRCA2, FANC, ATM, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, MRE11, BLM, и ATR.). Большая часть мутаций при метастатическом КРРПЖ выявляется в гене BRCA2 (8,6%, рис.1).
Рисунок 1. Распространенность мутаций в генах (HRR) при раке предстательной железы.
На ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2022 представлены результаты двух исследований, посвященных изучению эффективности ингибиторов PARP при мКРРПЖ. Объективно нельзя сравнивать эти два исследования, так как изучались разные препараты в различных популяциях больных.
PROpel
В исследовании 3 фазы PROpel было показано, что добавление олапариба к абиратерону и преднизолону позволяет достигнуть rPFS (выживаемость без прогрессирования) 24,8 мес. при мКРРПЖ независимо от наличия мутаций в генах семейства HRR.
796 пациентов, включенных в исследование, были рандомизированы в 2 лечебные группы в соотношении 1:1:
Больные в исследовании были стратифицированы в группы в зависимости от локализации метастазов и предшествующей терапии на основе таксанов. Первичной конечной точкой исследования была rPFS, вторичными – общая выживаемость, частота достижения объективного ответа, частота выявления герминальных и соматических мутаций в генах HRR и токсичность терапии.
Средний возраст участников исследования составил 69,5 лет, у большинства (70,1%) ECOG статус был оценен как 0. В группе олапариба мутации в генах HRR выявлены у 27,8% пациентов, в группе плацебо – у 29,0%.
В общей когорте пациентов добавление олапариба к абиратерону и преднизолону позволило увеличить rPFS с 16,4 мес. до 27,6 мес. (ОР=0,61; 95% ДИ 0,49-0,74), однолетнюю ВБП – с 60,6% до 73,8% и двухлетнюю ВБП – с 34,1% до 53,7% (рис.2).
Рисунок 2. rPFS в исследовании PROpel.
Частота объективного ответа в группе с олапарибом достигла 58,5% против 48,1% в группе плацебо.
Частота регистрации НЯ любой степени в группе олапариба достигла 97,2%, развитие НЯ 3 степени выше отмечено у 47,2%. Токсичность послужила причиной прекращения терапии у 13,8% больных этой когорты.
MAGNITUDE
В исследовании 3 фазы MAGNITUDE было показано, что добавление нирапариба к абиратерону и преднизолону позволяет значимо увеличить rPFS в 1 линии терапии мКРРПЖ у пациентов с мутацией в генах HRR.
В работу были включены пациенты с ECOG 0-1, которые могли получать абиратерон 1000 мг/сут. (+ преднизолон 10 мг/сут.) в качестве 1 линии терапии мКРРПЖ не более 4 месяцев до момента включение в исследование.
Пациенты были рандомизированы в 2 лечебные группы (1:1):
Первичной конечной точкой исследования была rPFS у пациентов с мутациями в генах BRCA1/2, вторичными – время до назначения химиотерапии, время до клинического прогрессирования, частота достижения объективного ответа и общая выживаемость.
Пациенты были стратифицированы в группы в зависимости от предшествующей терапии и нарушений в генах системы HRR.
При медиане времени наблюдения в 18,6 мес. в когорте пациентов с мутациями в генах BRCA1/2 rPFS в группе с нирапарибом достигла 16,6 мес. против 10,9 мес. в группе с плацебо (ОР=0,53; 95% ДИ 0,36-0,79; p=0,0014) (рис.3). В общей популяции пациентов с нарушением в генах HRR добавление нирапариба к абиратерону и преднизолону позволило увеличить rPFS с 13,7 мес. до 16,5 мес. (ОР=0,73; 95% ДИ 0,56-0,96; p=0,0217) (рис.4).
Рисунок 3. rPFS в когорте пациентов с нарушением в генах BRCA1/2.
Рисунок 4. rPFS во всей когорте пациентов с нарушением в генах HRR.
В группе пациентов с мутациями в генах системы HRR назначение нирапариба позволило значимо увеличить время до назначения химиотерапии (ОР=0,59; 95% ДИ 0,39-0,89; p=0,0108), время до клинического прогрессирования (ОР=0,69; 95% ДИ 0,47-0,90; p=0,0444) и частоту достижения ответов с 28% до 60% (p<0,001).
Таким образом, назначение нирапариба в комбинации с абиратероном и преднизолоном позволяет снизить риск прогрессирования на 47% в группе пациентов с мутациями в генах BRCA1/2 и на 27% – при наличии мутаций в генах системы HRR.
НЯ любой степени зарегистрированы у 99,1% пациентов в группе нирапариба и были преимущественно представлены анемией (46,2%), гипертензией (31,6%) и запорами (30,7%), частота НЯ 3-4 степени в этой группе достигла 67%. НЯ привели к прекращению терапии у 9% больных этой когорты.
Подробно НЯ, зарегистрированные в исследованиях PROpel и MAGNITUDE, представлены на рисунке 5.
Рисунок 5. Нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях PROpel и MAGNITUDE.
Источники:
TROPHY-U-01 Cohort 3. Сацитузумаб говитекан в комбинации с пембролизумабом при метастатическом уротелиальном раке
TROPHY-U-01 – мультикогортное исследование 2 фазы. На ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2022 представлены результаты лечения пациентов 3 когорты. В этой группе изучалась эффективность сацитузумаба говитекана в комбинации с пембролизумабом во второй линии лечения метастатического уротелиального рака после терапии на основе препаратов платины. Первичной конечной точкой исследования было частота достижения объективного ответа (ЧОО), вторичными – частота контроля роста опухоли (КРО), выживаемость без прогрессирования и токсичность терапии.
Терапию сацитузумабом говитеканом получил 41 пациент, доза 10 мг/кг в/в кап. в 1, 8 дни в комбинации с пембролизумабом 200 мг в/в кап. в 1 день, курс составлял 21 день.
При медиане времени наблюдения в 5,8 мес. ЧОО составила 34% (1 полный ответ и 13 частичных ответов), при КРО в 44%, 6-месячной ВБП в 47% и медиане ВБВ в 5,5 мес. (рис.6).
Рисунок 6. Непосредственные результаты эффективности сацитузумаба говитекана в комбинации с пембролизумабом.
НЯ любой степени были преимущественно представлены диареей (76%), тошнотой (59%), анемией (56%), нейтропенией (44%) и астенией (59%). НЯ 3 степени и выше зарегистрированы у 59% пациентов: диарея (24%), анемия (20%), фебрильная нейтропения (10%), утомляемость (7%) и астения (5%).
Источник: The combination of the Trop-2-directed antibody-drug conjugate (ADC) sacituzumab govitecan (SG) and the checkpoint inhibitor pembrolizumab appears to have activity in patients with metastatic urothelial cancer (mUC) who experience disease progression after platinum-based chemotherapy, according to results of the phase 2 TROPHY-U-01 Cohort 3 study (Abstract 434).
Обновленные результаты исследования KEYNOTE-564. Эффективность адъювантной терапии пембролизумабом у пациентов с почечноклеточным раком
В исследование KEYNOTE-564 были включены пациенты с почечноклеточным раком после радикального хирургического лечения, относящиеся к группам среднего риска (pT2, G4 или наличие саркоматоидного компонента в опухоли, N0M0 или pT3, любой степени дифференцировки, N0M0) и высокого риска (pT4, любая G, N0M0 или любая pT, любая G, N+M0). У 5,8% больных помимо нефрэктомии было выполнено удаление солитарных мягкотканных метастазов (одновременно с нефрэктомией).
Первичной конечной точкой терапии была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичными – общая выживаемость и токсичность.
Пациенты были рандомизированы в 2 лечебные группы (1:1):
Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 60 лет, 86% пациентов относились к группе среднего риска, в 11% случаев в опухоли присутствовал саркоматоидный компонент.
При медиане времени наблюдения в 30,1 мес. медиана БРВ не была достигнута ни в одной из групп, за 24 месяца БРВ достигла 78,3% в группе пембролизумаба против 67,3% в группе плацебо (ОР= 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; p<0,0001) (рис.7).
Рисунок 7. Безрецидивная выживаемость.
В подгрупповом анализе было показано, что назначение пембролизумаба в адъювантном режиме позволяет увеличить двухлетнюю ВБР на 9,5% в группе высокого и промежуточного риска и на 13,3% в группе только высокого риска прогрессирования (рис.8).
Рисунок 8. Безрецидивная выживаемость в зависимости от группы риска.
Спектр нежелательных явлений, зарегистрированных во время терапии, был ожидаемым и управляемым и более подробно представлен на рисунке 9.
Рисунок 9. Токсичность терапии.
Источник: Toni K. Choueiri, Piotr Tomczak, Se Hoon Park, et al. Pembrolizumab as post nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Results from 30-month follow-up of KEYNOTE-564. J Clin Oncol. 2022; 40 (suppl 6; abstr 290). DOI 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.290.
