25.02.2022
Рамуцирумаб – гуманизированное моноклональное антитело к рецепторам сосудисто-эндотелиального фактора роста 2 типа, является стандартом лекарственной терапии 2-й линии при диссеминированной аденокарциноме желудка и пищеводно-желудочного перехода (ДРЖ/ПЖП). Согласно результатам исследования RAINBOW, комбинация рамуцирумаба с паклитакселом по сравнению с паклитакселом обеспечивает значимое увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) на второй линии лечения с 7,4 до 9,6 мес. (p=0,017) и медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) с 2,86 до 4,4 мес. (p<0,0001) [1].
Однако применение паклитаксела во второй линии лечения может быть лимитировано периферической нейропатией вследствие назначения оксалиплатина в составе режимов первой линии лечения. В исследовании RAINBOW частота нейротоксичности любой степени комбинации паклитаксела с рамуцирумабом составила 46%. В связи с этим актуально изучение новых комбинаций рамуцирумаба с химиопрепаратами, не обладающими нейротоксичностью.
На ASCO GI 2022 г. представлены финальные результаты клинического исследования II фазы комбинации рамуцирумаба с иринотеканом, эффективность которого во 2-й линии лечения не уступает эффективности паклитаксела при ДРЖ/ПЖП [2]. Главным параметром оценки эффективности комбинации была ВБП на 2-й линии лечения. Согласно статистической гипотезе для достижения МВБП, равной 4 мес. по сравнению с 2,5 мес. в группе исторического контроля, при мощности исследования 85,7% α=0,05 (односторонний р) необходимо включение 40 пациентов. Схема лечения включала рамуцирумаб по 8 мг/кг в 1 и 15 дни + иринотекан по 180 мг/м2 в 1 и 15 дни каждые 28 дней. С декабря 2017 г. по май 2021 г. было включено 40 больных. Все пациенты получали в 1-й линии платиновые режимы, 6 – ингибиторы контрольных точек, у 8 пациентов был HER2-позитивный ДРЖ. При медиане наблюдения 7,7 мес. медиана ВБП составила 4,6 мес. (95% ДИ 2,7-5,4). Из 31 пациента, у которых был оценен непосредственный эффект лечения, у 9 (29%) был достигнут объективный эффект (1 полная и 8 частичных регрессий опухоли) и у 5 (16%) – стабилизация болезни более 6 мес. Наиболее частыми побочными эффектами лечения были диарея, рвота и нейтропения, нейропатии 3-4 степени тяжести не было отмечено. Таким образом, комбинация рамуцирумаба с иринотеканом является эффективной и хорошо переносимой комбинацией 2-й линии лечения при ДРЖ/ПЖП и может входить в стандарты терапии 2-й линии.
Еще одно исследование II фазы на эту же тему было проведено в США и посвящено изучению эффективности комбинации рамуцирумаба с TAS-102 (FTD-TPI) при рефрактерном ДРЖ/ПЖП [3]. Режим лечения содержал рамуцирумаб, вводимый внутривенно по 8 мг/кг в 1 и 15 дни, в комбинации с TAS-102, который давали перорально по 35 мг/м2 дважды в день в дни 1-5 и 8-12 каждые 28 дней. Главной целью была оценка 6-месячной ОВ, дополнительными – оценка ВБП, объективного эффекта и профиля безопасности. В исследование было включено 23 больных с медианой возраста 62 года (от 23 до 74 лет), медиана линий предшествующей химиотерапии составила 1 (1 линия – у 14 пациентов, 2 и более – у 9), первичная опухоль локализовалась в желудке у 4 больных, в области ПЖП – у 19. Шестимесячная ОВ составила 56,2%, медиана ОВ – 6,2 мес. (95% ДИ 5,4-7,0), медиана ВБП – 4,9 мес. при медиане наблюдения 2,3 мес. Из 17 пациентов, оцененных по непосредственному эффекту, у 1 (6%) была зарегистрирована частичная регрессия и у 15 (88%) – стабилизация болезни. Прогрессирование болезни стало причиной окончания лечения у 11 пациентов, токсичность лечения – у 8, четверо больных отозвали согласие. Наиболее частыми побочными эффектами лечения были диарея (39%), утомляемость (39%) и гипертензия (39%). У 11 пациентов (48%) были отмечены побочные эффекты 3 и 4 степени тяжести, наиболее часто регистрировались нейтропения (17%) и анемия (13%). По заключению авторов, комбинация рамуцирумаба с TAS-102 на данной популяции больных показала частоту контроля заболевания, подобную результатам, полученным в Азии. Комбинация обладает умеренной активностью при ДРЖ/ПЖП, но может быть исследована во второй линии лечения после режимов, содержащих иммуноонкологические препараты в составе первой линии. В настоящее время организовано рандомизированное исследование II фазы по сравнительному изучению рамуцирумаба в комбинации с TAS-102 или паклитакселом.
В исследовании RAINBOW был проведен анализ эффективности применения комбинации рамуцирумаба с паклитакселом в сравнении с паклитакселом у пациентов с HER2-позитивным ДРЖ/ПЖП, получивших в составе 1-й линии лечения трастузумаб. У этой категории больных комбинация рамуцирумаба с паклитакселом также показала превосходящую эффективность по сравнению с паклитакселом: медианы ОВ составили 11,4 и 7,0 мес. (ОШ=0,68; 95% ДИ 0,24-1,41; p=0,02963), медианы ВБП – 4,2 и 2,7 мес. (ОШ=0,4; 95% ДИ 0,19-0,82; p=0,01) для рамуцирумаба с паклитакселом и паклитаксела соответственно [4].
В мультицентровом корейском исследовании Ib/II фазы HER-RAM [5] оценивали переносимость и эффективность добавления трастузумаба к рамуцирумабу и паклитакселу во второй линии лечения HER2-позитивного ДРЖ/ПЖП после прогрессирования на лекарственной терапии 1-й линии, включавшей трастузумаб. Трастузумаб вводили в нагрузочной дозе 4 мг/кг в день 1, затем по 2 мг/кг на 1,15 и 22 дни, рамуцирумаб – по 8 мг/кг в 1 и 15 дни, паклитаксел – в дозе 80 мг/м2 (редукция дозы до 70 мг/м2 при выраженной токсичности) в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней. После оценки переносимости комбинации в рамках 1b фазы исследование было продолжено в рамках II фазы, главным параметром оценки была ВБП, дополнительными – объективный эффект, частота контроля заболевания, ОВ и токсичность. Редукции дозы паклитаксела не было ни у одного пациента. В исследование включено 50 больных, медиана возраста – 60 лет (от 29 до 82), преобладали мужчины (40/50). Исходно (до начала 1-й линии) у 39 пациентов опухоль была HER2-позитивной ИГХ 3+ и у 11 – ИГХ 2+/FISH+. На 2-й линии лечения при медиане наблюдения 18,8 мес. медиана ВБП и медиана ОВ составили 7,0 мес. (95% ДИ 4,9-9,2 мес.) и 13,6 мес. (95% ДИ 9,5-17,6 мес.) соответственно. Объективный эффект был зарегистрирован у 54% больных (27/50), полная регрессия – у 1, частичная регрессия – у 26, частота контроля заболевания составила 96% (48/50). После 1-й линии лечения (по данным повторной биопсии) HER2-позитивность была утеряна у 8 из 23 больных, что не сказалось на результатах лечения: медианы ВБП у больных, утративших и продолжающих экспрессировать HER2, составили 6,4 и 7,2 мес. (p=0,2642), медианы ОВ – 12,2 и 15,1 мес. (р=0,5540).
Рисунок 1. Исследование RAM-HER.
Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных, утративших и не утративших HER2-позитивность после 1-й линии лечения.
Наиболее частыми побочными эффектами были нейтропения (64%, 3-4 степени – 52%) с 1 случаем фебрильной нейтропении, периферическая сенсорная нейропатия и анорексия. Гастроинтестинальное кровотечение отмечено в 6 случаях, гастроинтестинальных перфораций не зарегистрировано. Гипертензия зафиксирована у 3 пациентов: у 1 – 1-2 степени, у 2 – 3 степени тяжести. Таким образом, комбинация трастузумаба с рамуцирумабом и паклитакселом является высокоэффективной комбинацией 2-й линии после прогрессирования HER2-позитивного ДРЖ/ПЖП на фоне трастузумаб-содержащей 1-й линии лечения вне зависимости от утраты HER2-позитивности.
Источники:
