24.02.2022
Цемиплимаб при рецидивах рака шейки матки.
Результаты исследования EMPOWER-Cervical 1 [1]
10 февраля 2022 г. в журнале New England Journal of Medicine опубликованы результаты исследования 3 фазы, посвященные изучению эффективности цемиплимба при рецидивах рака шейки матки (РШМ).
Цемиплимаб (LIBTAYO®) – моноклональное полностью человеческое антитело (IgG4), высокоаффинное к рецептору PD-1, блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами. Цемиплимаб одобрен FDA для лечения плоскоклеточного рака кожи и немелкоклеточного рака легкого.
В работу включены женщины диссеминированным РШМ, ранее получившие химиотерапию на основе препаратов платины по поводу метастатического заболевания с ECOG статусом 0-1.
Пациенты (n=608) были рандомизирован в две лечебные группы (1:1):
Пациентки были стратифицированы в зависимости от гистологического типа (аденокарцинома или плоскоклеточный рак), проведения терапии бевацизумабом в анамнезе, статуса ECOG и по региону проживания.
Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ), вторичными – выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота достижения объективного ответа (ЧОО), длительность ответа и качество жизни.
У большинства пациентов, включенных в исследование, был плоскоклеточный рак (77,8%), ECOG статус 1 (53,5%) и одна линия терапии в анамнезе (58,2%).
При медиане времени наблюдения в 16,8 мес. медиана ОВ в группе цемиплимаба достигла 12,0 мес. против 8,5 мес. в группе терапии по выбору исследователя (ОР=0,69; 95% ДИ 0,56-0,84, p<0,001) (рис.1).
Рисунок 1. Общая выживаемость.
При подгрупповом анализе по гистологическому подтипу опухоли при плоскоклеточном раке шейки матки назначение цемиплимаба позволило увеличить медиану ОВ с 8,8 до 11,1 мес. (ОР=0,73; 95% ДИ 0,58-0,91; p<0,006), при аденокарциноме – с 7,0 до 13,3 мес. (ОР=0,56; 95% ДИ 0,36-0,85).
Преимущество цемиплимаба над стандартной химиотерапией не зависело от статуса ECOG и терапии бевацизумабом в анамнезе.
Подробно результаты исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты исследования EMPOWER-Cervical 1.
| Цемиплимаб (n=304) | Химиотерапия (n=304) | |
|---|---|---|
| Медиана ВБП, мес. | 2,8 | 2,9 |
| ОР=0,75; 95% ДИ 0,53-0,89; p<0,001 | ||
| Медиана ВБП при плоскоклеточном РШМ, мес. | 2,8 | 2,9 |
| ОР=0,71; 95% ДИ 0,58-0,86; p<0,001 | ||
| Медиана ВБП при аденокарциноме шейки матки, мес. | 2,7 | 2,8 |
| ОР=0,91; 95% ДИ 0,62-1,34 | ||
| Частота ОО, % | 16,4 | 6,3 |
| p<0,001 | ||
| Длительность ОО, мес. | 16,4 | 6,9 |
| Частота ОО при плоскоклеточном РШМ, % | 17,6 | 6,7 |
| Частота при аденокарциноме шейки матки, % | 12 | 4 |
| Медиана ОВ, мес. | 12,0 | 8,5 |
| ОР=0,69; 95% ДИ 0,56-0,84; p<0,001 | ||
| PD-L1<1% (n=92) | 7,7 | 6,7 |
| ОР=0,98; 95% ДИ 0,59-1,62 | ||
| PD-L1≥1% (n=162) | 13,9 | 9,3 |
| ОР=0,70; 95% ДИ 0,46-1,05 | ||
Нежелательные явления (НЯ) любой степени были зарегистрированы у 88,3% пациентов в группе с цемиплимабом и у 91,4% в группе химиотерапии. НЯ 3 степени и выше отмечены у 45% и 53,4% больных соответственно и были представлены анемией (12% и 26%), инфекцией мочевыводящих путей (5% и 2,8%) и нейтропенией (1,0% и 9,0%). Токсичность послужила причиной прекращения терапии у 26 (8,7%) пациентов в группе иммунотерапии и у 15 (5,2%) – в группе химиотерапии. Иммуноопосредованные НЯ наблюдались у 15,7% больных в группе цемиплимаба и 0,7% – в контрольной группе.
Заключение
Назначение цемиплимаба пациенткам с рецидивом рака шейки матки позволило значимо увеличить медиану ОВ до 12 мес. и снизить риск смерти на 31%. Медианы ВБП в лечебных группах были численно одинаковы, однако длительность ответа на терапию цемиплимабм при достижении ОО была выше, чем при химиотерапии, и достигла 16,4 мес. и 6,3 мес. соответственно.
Тукатиниб в комбинации с трастузумабом и капецитабином в поздних линиях терапии HER2-позитивного рака молочной железы.
Результаты исследования HER2CLIMB
В феврале 2022 г. в журнале Annals of Oncology опубликованы финальные результаты исследования 3 фазы HER2CLIMB, посвященные эффективности тукатиниба в комбинации с трастузумабом и капецитабином в поздних линиях терапии HER2 позитивного рака молочной железы [2].
В апреле 2020 г. на основании предварительных результатов исследования HER2CLIMB тукатиниб в комбинации с трастузумабом и капецитабином был зарегистрирован FDA в поздних линиях терапии диссеминированного HER2-позитивного рака молочной железы [3].
Тукатиниб (ONT-380, Tukysa®) – тирозинкиназный ингибитор, нарушающий передачу по MAPK- и PI3K/AKT-киназным путям благодаря нарушению аутофосфорилирования субмембранных доменов рецепторов HER2 и HER3 (рис.2).
Рисунок 2. Механизм действия тукатиниба.
В исследование были включены больные HER2-позитивным диссеминированным РМЖ, ранее получавшие трастузумаб, пертузумаб и T-DM1. В большинстве случаев это были пациенты моложе 65 лет (83,5%), с ECOG статусом 1 (55,3%). У 48% пациентов были метастазы в головной мозг.
Первичной конечной точкой HER2CLIMB была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичными – ВБП у пациентов с метастазами в головной мозг, ОВ, частота достижения объективного ответа (ОО) и контроля роста опухоли (КРО), длительность ОО и токсичность терапии.
612 пациентов были рандомизированы в 2 лечебные группы в соотношении 2:1:
Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,6 мес. в группе двойной анти-HER2 терапии и капецитабина против 4,9 мес. в группе сравнения (ОР=0,57; 95% ДИ 0,47-0,70; p<0,00001), при однолетней ВБП в 29% и 14% соответственно (рис.3).
Рисунок 3. Медиана выживаемости без прогрессирования.
Объективные ответы в группе с тукатинибом зарегистрированы у 41% больных против 23% в контрольной группе (p=0,00008), при КРО – в 85,6 % и 81,3% соответственно.
При медиане времени наблюдения в 29,6 мес. медиана ОВ с группы с тукатинибом достигла 24,7 мес. против 19,2 мес. в группе плацебо (ОР=0,73; 95% ДИ 0,59-0,90; p=0,004), при двухлетней ОВ в 51% и 40% соответственно (рис.4).
Рисунок 4. Медиана общей выживаемости.
Особый интерес вызывают результаты лечения у пациентов с метастазами в головной мозг. Результаты терапии этой группы опубликованы ранее в журнале Journal of Сlinical Oncology. В этой когорте больных медиана ВБП в группе с тукатинибом достигла 9,9 мес. и 4,1 мес. в группе плацебо (ОР=0,36; 95% ДИ 0,22-0,48; p<0,00001), при одногодичной ВБП в 40,2% и 0%. Медиана ОВ была также значимо выше при терапии тукатинибом 18,1 мес. против 12,0 мес. (ОР=0,58; 95% ДИ 0,22-0,48; p<0,00001). Таким образом, назначение тукатиниба при HER2-позитивном РМЖ с метастазами в головной мозг позволило снизить риск прогрессирования на 68% и риск смерти на 42% (рис.5) [2].
Рисунок 5. Результаты терапии пациентов с метастазами в головной мозг.
При подгрупповом анализе было продемонстрировано значимое увеличение ОВ в группе тукатиниба у пациентов моложе 65 лет, с отрицательным статусом гормональных рецепторов, при метастазах в головном мозге и с ECOG 0.
Нежелательные явления 3 степени и выше несколько чаще регистрировались в группе тукатиниба (60,6%) по сравнению с группой плацебо (51,3%) и были преимущественно представлены диареей (13,1% и 8,6%), ладонно-подошвенным синдромом (14,1% и 9,1%), слабостью (5,4% и 3,6%), тошнотой (4,0% и 3,6%) и повышением АСТ (4,7% и 0,5%) и АЛТ (5,7% и 0,5%). НЯ послужили причиной прекращения терапии у 52 (12,9%) и 23 (11,7%) пациентов в группах соответственно и привели к смерти 6 (1,5%) и 5 (2,5%) участников исследования.
Новые возможности терапии диссеминированного HER2-позитивного рака молочной железы позволяют значимо улучшить результаты лечения, что отражается в ежегодном численном увеличение медианы ОВ.
Источники:
