16.02.2022
Пембролизумаб в комбинации с неоадъювантной химиотерапией при раннем тройном негативном рака молочной железы. Результаты исследования KEYNOTE-522
10 февраля 2022 г. в журнале The New England Journal of Medicine опубликованы результаты исследования 3 фазы KEYNOTE-522 [1], посвященного изучению пембролизумаба в комбинации с неоадъювантной химиотерапией (НАХТ) при раннем раке молочной железы с тройным негативным фенотипом (ТН РМЖ).
В исследование были включены больные ТН РМЖ со стадией сT1cN1-2 или сT2-4N0-2 и ECOG статусом 0-1. Пациенты, включенные в исследование, были стратифицированы в лечебные группы в зависимости от размера первичной опухоли, статуса N и режима введения карбоплатина в НАХТ.
Участники исследования были рандомизированы в две большие группы (2:1):
Через 3-6 недель после завершения курсов неоадъювантной терапии выполнялось хирургическое лечение.
Независимо от достигнутого лечебного патоморфоза пациенты получали пембролизумаб 200 мг или плацебо 1 раз в 3 недели до 9 циклов адъювантно. Лучевая терапия могла быть проведена параллельно с курсами адъювантной терапии или должна была быть завершена за 2 недели до ее начала.
Первичными конечными точками исследования были частота достижения полного патоморфологического ответа pCR (ypT0-Tis ypN0) и бессобытийная выживаемость (ВБС). Вторичными – общая выживаемость (ОВ), pCR, ВБC и ОВ в группе пациентов с PD-L ≥1 опухолями.
Результаты
С марта 2017 г. по сентябрь 2018 г. в исследование было рандомизировано 1174 пациентов. Первые результаты исследования, опубликованные в журнале The New England Journal of Medicine в 2020 г. [2], показали, что химиотерапия в комбинации с иммунотерапией позволяет значимо увеличить частоту достижения pCR на 13,6% (с 51,2% до 64,8%) (p=0,00055). При подгрупповом анализе продемонстрировано, что добавление пембролизумаба позволяет увеличить частоту pCR у пациентов как с PD-L1 позитивными (68,9% против 54,9%), так и с PD-L1 негативными опухолями (45,3% против 30,3%). Максимальный выигрыш от назначения пембролизумаба в достижении pCR был отмечен у пациентов моложе 65 лет (54,0% и 66,2%), с метастазами в лимфатических узлах (44,1% и 64,8%), T1/2 (56,4% и 70,2%) и ECOG 0 (49,1% и 65,5%).
При медиане длительности наблюдения в 39,1 мес. медиана ВБС не достигнута, 36-месячная ВБС составила 84,5% в группе с пембролизумабом и 76,8% в группе только химиотерапии (ОР=0,63; 95% ДИ 0,48-0,82, p<0,001, рис.1).
Рисунок 1. Бессобытийная выживаемость при добавлении пембролизумаба или плацебо.
Добавление иммунотерапии к химиотерапии позволило значимо улучшить БСВ независимо от статуса N, уровня экспрессии PD-L1 и режима введения карбоплатина. Медиана ОВ не была достигнута, 36-месячная ОВ составила 89,7% в группе пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 86,9% в контрольной группе (рис.2).
Рисунок 2. Общая выживаемость.
В работе показано, что в когорте только химиотерапии при недостижении pCR рецидив зарегистрирован у каждого второго пациента, а в группе химиотерапии в комбинации с пембролизумабом – у каждой третьего больного (табл.1).
Таблица 1. Частота событий в зависимости от достижения pCR в исследовании KEYNOTE-522.
| Достигнут pCR, % | pCR не достигнут, % | |
|---|---|---|
| Пембролизумаб + ХТ | 5,5% (27/494) | 33,1% (96/290) |
| Плацебо + ХТ | 7,4% (16/217) | 44,5% (77/173) |
* ХТ – химиотерапия
Нежелательные явления 3 степени и выше зарегистрированы у 82,4% больных в группе с пембролизумабом и у 78,7% в группе с плацебо и были представлены нейтропенией (34,3% и 33,4%), анемией (18,1% и 14,9%) и иммуноопосредованными НЯ (12,9% и 1,0%). НЯ послужили причиной отмены терапии в 27,7% случаях в группе иммунотерапии и в 14,1% в группе плацебо.
Комментарии к исследованию:
Траметиниб при серозной аденокарциноме яичников низкой степени злокачественности (low-grade). Результаты исследования 3 фазы GOG 281/LOGS [3]
Частота серозной аденокарциномы яичников низкой степени злокачественности составляет около 5% от всех случаев рака яичников (РЯ). Для low-grade РЯ характерно наличие активирующих мутаций в RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) протеинкиназном сигнальном каскаде. Для low-grade РЯ патогномоничны мутации в генах KRAS (27%), NRAS (9%) и BRAF (13%) и высокая частота экспрессии рецепторов прогестерона (68%) и эстрогена (97%) (рис.3).
Рисунок 3. Молекулярные особенности рака яичников.
Траметиниб – селективный аллостерический ингибитор MEK1 и MEK2. Задачей исследования GOG 281/LOGS была оценка эффективности траметиниба при серозной low-grade аденокарциноме яичников в сравнении со стандартной терапией по выбору исследователя.
Все пациенты, включенные в исследование, ранее получили как минимум 1 линию платиносодержащей химиотерапии. Пациентки были рандомизированы в 2 лечебные группы (1:1):
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичными – токсичность терапии, объективный ответ (ОО) и качество жизни пациентов.
При медиане времени наблюдения в 31 мес. медиана ВБП в группе траметиниба достигла 13,0 мес. против 7,2 мес. в группе терапии по выбору исследователя (ОР=0,48; p<0,0001), таким образом, назначение траметиниба позволило снизить риск прогрессирования на 52% (рис.4).
Рисунок 4. Выживаемость без прогрессирования заболевания.
При подгрупповом анализе также продемонстрировано преимущество траметиниба над летрозолом: медиана МБП в группе летрозола составила 10,6 мес. против 15,0 мес. в группе траметиниба (ОР=0,58; p=0,0085; рис.5).
Рисунок 5. Выживаемость без прогрессирования в группах летрозола и траметиниба.
Частота достижения ОО в группе траметиниба составила 26%, в группе стандартной терапии – 6% (p<0,0001), стабилизация зарегистрирована в 59% и 71% случаев соответственно. Медиана длительности ответа при терапии траметинибом достигла 13,6 мес. против 5,9 мес. в группе терапии по выбору исследователя.
Медиана ОВ в группе с траметинибом составила 37,6 мес. (32,0-НД), в группе контроля – 29,2 мес. (23,5-51,6; ОР=0,76; 95%ДИ 0,51-1,12; p=0,056). Необходимо отметить, что 68% больных из группы стандартной терапии получали траметиниб в последующих линиях лечения.
Наиболее частыми НЯ 3-4 степени в группе с траметинибом были акнеформный дерматит (13%), анемия (13%), гипертензия (12%), диарея (10%), тошнота (9%) и слабость (8%). В группе терапии по выбору исследователя – боли в животе (17%), тошнота (11%), анемия (10%) и рвота (8%).
На фоне терапии траметинибом были зарегистрированы следующие НЯ «особого интереса»: пульмонит (2%), удлинение интервала QTc (2%), систолическая дисфункция левого желудочка (2%), ангиопатия сетчатки (2%) и разрыв сетчатки (1%).
Наличие мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF значимо не повлияло на эффективность терапии траметинибом.
Источники:
