Новости онкологии

11.02.2022

Дискуссионная сцена: первичная циторедукция или неоадъювантная химиотерапия при распространенном раке яичников

Румянцев Алексей Александрович
Заведующий отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель Комитета молодых онкологов RUSSCOjr, член правления RUSSCO, кандидат медицинских наук, Москва

Биологические особенности рака яичников дают ему «суперспособность» к раннему и быстрому распространению по брюшной полости. Это, а также отсутствие программ ранней диагностики, приводит к тому, что в 60-70% случаев мы диагностируем рак яичников на III-IV стадии опухолевого процесса.

Хирургический метод играет одну из самых важных ролей в лечении всех стадий РЯ. Как мы знаем, именно полная циторедукция позволяет рассчитывать на наилучшие результаты лечения пациенток. Наиболее известным из исследований на эту тему является метаанализ du Bois и соавторов (n=3126) [1]. В этой работе медиана общей выживаемости (ОВ) пациенток составила 99,1 мес. в группе пациенток с полной циторедукцией, 36,2 мес. в группе с оптимальной циторедукцией (<1 см) по сравнению с 29,6 мес. в группе с неоптимальной циторедукцией (p<0,0001). Именно полная циторедукция с удалением всех макроскопических проявлений заболевания должна являться основной целью лечения пациенток с поздними стадиями рака яичников во всех случаях, когда возможно ее достижение. Это утверждение справедливо и при выраженной диссеминации опухолевого процесса [2,3].

Данные ведущих онкологических клиник, внедривших в свою рутинную клиническую практику проведение агрессивного хирургического лечения поздних стадий рака яичников, демонстрируют, что достижение полной циторедукции может являться стандартной хирургической практикой. «Классический» пример – работа Chi D. с соавторами, где проведен сравнительный анализ результатов лечения пациенток с IIIC-IV стадиями РЯ в различные периоды времени [4]. В 2001 году стандартной практикой хирургического лечения в Memorial Sloan Kettering Cancer Center стали расширенные хирургические вмешательства при РЯ, включая выполнение резекций диафрагмы, спленэктомии, дистальной панкреатэктомии, резекций печени и т.д. В анализ было включено 378 пациенток, которые были разделены на две группы: пациентки в группе 1 получали лечение в период с 1996 по 1999 гг., пациентки в группе 2 – с 2001 по 2004 гг. Сформированные группы были сбалансированы по основным характеристикам. За проанализированный период времени частота оптимальной циторедукции возросла с 35% до 52%, полной циторедукции – с 11% до 27%. Авторы сообщили о значительном увеличении числа вмешательств на верхних отделах брюшной полости (с 0% до 38%) и резекций толстой кишки (с 6% до 35%). При этом расширение объема оперативного вмешательства сопровождалось значимым повышением интраоперационной кровопотери, частоты развития инфекционных осложнений, а также времени проведения оперативного вмешательства. Медиана ПЖ составила 54 мес. в группе 2 по сравнению с 43 мес. в группе 1 (p=0,003). Показатель общей выживаемости (ОВ) в течение 5 лет составил 47% и 35% соответственно. Различия между группами не могут быть объяснены изменением подхода к лекарственной терапии пациенток, так как практика системной химиотерапии для больных в этот период времени оставалась неизменной.

В 2011 году Harter с соавторами опубликовали результаты анализа последовательного внедрения расширенных хирургических вмешательств при РЯ, в который было включено 396 пациенток, проходивших лечение в период с 1997 по 2008 год [5]. В практику клиники в 2001 году была внедрена программа управления качеством лечения онкогинекологических пациенток. Было отмечено последовательное увеличение частоты оптимальных и полных циторедукций, вместе с которой улучшались и отдаленные результаты лечения. За указанный временной период частота оптимальных циторедукций увеличилась с 65% до 86%, в том числе полных – с 33% до 62%. Медиана ПЖ увеличилась с 26 до 45 мес. (p<0,003). Авторы исследования отмечают, что частота выполнения парааортальной лимфодиссекции возросла с 32% до 76%, резекций кишечника – с 35% до 62%, операций на диафрагме – с 2% до 40%, также был отмечен рост частоты спленэктомий и резекций печени. Параллельно с улучшением качества хирургического лечения было отмечено и удлинение медианы длительности операции – с 287 мин. в 1997-2000 гг. до 379 мин. в 2004-2008 гг. Главным достоинством вышеуказанных исследований является то, что они отражают реальную клиническую практику и доказывают возможность увеличения ПЖ пациенток с поздними стадиями РЯ за счет повышения качества оперативного лечения. Безусловно, биологические особенности опухоли оказывают влияние на результаты лечения пациенток, однако значительное улучшение результатов лечения больных в этих центрах произошло вследствие изменения подхода к хирургическому лечению, а не за счет появления большего числа больных с менее агрессивными опухолями. Таким образом, выполнение полной циторедукции при условии наличия должного оснащения и высокой квалификации хирургов-онкогинекологов возможно во многих случаях, и именно их достижение должно являться основной целью лечения больных распространенным РЯ.

Как это все относится к теме дискуссии? На момент постановки диагноза у большинства пациенток с РЯ отмечается выраженная диссеминация опухолевого процесса, а проведение химиотерапии может позволить добиться значительной регрессии опухоли. Уменьшение опухолевой массы способствует улучшению общего состояния пациенток, снижению технической сложности оперативного вмешательства и риска развития послеоперационных осложнений. Кроме того, интервальная циторедукция позволяет оценить клинический эффект предоперационного лечения. Вышеперечисленные «преимущества» могут представлять целесообразным проведение нескольких курсов химиотерапии на дооперационном этапе с последующим хирургическим лечением в условиях лучшего общего состояния пациентки и меньшей распространенности опухолевого процесса.

С целью получения ответа на вопрос об оптимальной тактике начального этапа лечения пациенток с поздними (III-IV) стадиями РЯ было проведено два крупных рандомизированных исследования – EORTC и CHORUS, посвященных прямому сравнению первичной и интервальной циторедукции. Суммарно в этих исследованиях приняли участие 1222 пациентки, результаты их лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные результаты исследований CHORUS и EORTC [6-9].

¹ В оригинальной публикации представлены данные по частоте развития геморрагических, тромбоэмболических, инфекционных осложнений, а также формирования гастроинтестинальных фистул и фистул мочевыводящих путей.
^‡ Указан % от числа пациенток, прошедших хирургическое лечение.
* Различия значимы статистически.

ПЦ – первичная циторедукция, ИЦ – интервальная циторедукция, ВБП – выживаемость без прогрессирования, ОВ – общая выживаемость.

Ни в одном из исследований не было выявлено различий в выживаемости без прогрессирования или ПЖ пациенток в зависимости от проведенного начального лечения. Результаты этих двух работ привели авторов к выводам, что данные подходы к лечению распространенного рака яичников имеют равнозначную эффективность. Полученные результаты могли бы поставить точку в споре о выборе оптимальной тактики лечения распространенного РЯ.

Тем не менее, более глубокий анализ результатов вышеописанных исследований (то есть если прочитать их чуть дальше абстракта) и их сравнение с другими исследованиями, проведенными в тот же период времени, вызывают много вопросов. Медиана ПЖ пациенток, принимавших участие в исследованиях EORTC и CHORUS, в группах первичной циторедукции была очень низкой и составила всего 22,6 и 29,0 мес. Эти показатели не сопоставимы с теми, которые достигаются при проведении первичной циторедукции в ведущих клиниках (табл.2).

Таблица 2. Результаты лечения пациенток с распространенным раком яичников при проведении первичной циторедукции.

* В подгруппе больных, которым не проводилась внутрибрюшинная химиотерапия.
** Подгруппа больных, получавших химиотерапию без бевацизумаба.

ВБП – выживаемость без прогрессирования, ПЖ – продолжительность жизни.

Результаты исследований, приведенные в таблице 2, демонстрируют, что медиана ПЖ при проведении первичной циторедукции может достигать 42-58 мес., это значительно превосходит показатели, достигнутые в исследованиях CHORUS и EORTC. Схожие различия наблюдаются и в отношении показателя ВБП. То есть на результаты лечения пациенток в исследованиях EORTC и CHORUS невозможно смотреть без слез – они соответствуют результатам, которые достигались в 1980-1990-х гг., или даже несколько уступают им. Например, в 1996 году были опубликованы результаты исследования GOG-111, в рамках которого сравнивалась эффективность химиотерапии по схеме циклофосфамид + цисплатин и паклитаксел + цисплатин после неоптимальной циторедукции. Медиана ПЖ среди пациенток, получавших химиотерапию с использованием паклитаксела, достигла 36 мес. [15].

Вероятной причиной столь печальных показателей выживаемости пациенток в исследованиях CHORUS и EORTC является недопустимо низкое качество хирургического лечения. В группе первичной циторедукции медиана времени операции составила 165-180 минут в исследовании EORTC, в исследовании CHORUS – 120 минут. В исследовании CHORUS у 67 (27%) пациенток не была даже выполнена гистерэктомия, у 61 (24%) пациентки объем хирургического лечения не включал даже двустороннюю сальпингоовариэктомию и оментэктомию, т.е. им была выполнена эксплоративная лапаротомия. Менее чем у 10% пациенток была выполнена тазовая или парааортальная лимфаденэктомия. В обоих исследованиях удаление опухолевых узлов, располагающихся в верхнем этаже брюшной полости, проводилось в единичных случаях. Число полной и оптимальной циторедукций в этих исследованиях подтверждает данную точку зрения.

Несколько позже были опубликованы результаты японского исследования III фазы JCOG0302. Дизайн данного исследования соответствует дизайну исследований EORTC и CHORUS. В нем приняла участие 301 пациентка с диссеминированным РЯ, больные рандомизировались в группу первичной циторедукции с последующим проведением химиотерапии (n=149) или в группу неоадъювантной химиотерапии (n=152) с последующей интервальной циторедукцией. В целом, оно страдает всеми теми же «болезнями», что и вышеприведенные исследования. Медиана времени длительности хирургического лечения в группе первичной циторедукции было значимо меньше, чем в группе интервальной циторедукции. Комментарии излишни.

В качестве аргументов в защиту предоперационной химиотерапии ее сторонники выдвигают техническую невыполнимость оптимальной циторедукции на первом этапе лечения пациенток с распространенным опухолевым процессом и повышение вероятности ее достижения после проведения нескольких курсов химиотерапии. Отметим только, что прогностическая значимость полной или оптимальной циторедукции после предоперационной химиотерапии и первичной циторедуктивной операции неодинакова. В подгрупповом анализе исследования CHORUS было выявлено, что медиана ОВ пациенток в группе первичной циторедукции была больше в случае достижения оптимальной циторедукции (медиана ОВ в данной подгруппе пациенток составила 36,8 мес. в группе первичной циторедукции по сравнению с 23,2 мес. в группе интервальной циторедукции). Необходимо также отметить, что показатели выживаемости больных в группах полной циторедукции в исследованиях CHORUS и EORTC также являются очень низкими. В таблице 3 суммированы данные по результатам лечения больных с поздними стадиями РЯ при достижении полной первичной циторедукции.

Таблица 3. Результаты лечения больных раком яичников после полной первичной циторедукции.

ВБП – выживаемость без прогрессирования, ПЖ – продолжительность жизни.

Представленные выше данные свидетельствуют о существовании феномена клинической неравноценности оптимальной или полной циторедукции при сравнении первичной циторедукции и неоадъювантной химиотерапии. Вероятной его причиной является то, что первичная циторедукция приводит к удалению всех или большинства макроскопических проявлений болезни, а оставшиеся микроскопические очаги, никогда ранее не подвергавшиеся лекарственной терапии, имеют высокий шанс уничтожения после системной химиотерапии. Вследствие этого, химиотерапия после первичной оптимальной или полной циторедукции повышает вероятность эрадикации опухолевых клеток, что улучшает отдаленные результаты лечения.

Значительное уменьшение размеров опухоли на фоне проведения предоперационной химиотерапии снижает число крупных трудно удаляемых метастазов, но увеличивает количество мелких опухолевых очагов, которые многие хирурги не считают необходимым удалять во время интервальной циторедукции, надеясь на дальнейший успех химиотерапии. А именно эти метастатические очаги содержат клетки, оказавшиеся устойчивыми к проведенному ранее лечению, особенно после длительного временного интервала, связанного с послеоперационным восстановительным периодом. Последующая химиотерапия после интервальной циторедукции не всегда способна уничтожить данные типы клеток.

Отказ от первичной циторедукции и проведение химиотерапии не является оптимальным лечебным подходом. К нему следует прибегать лишь в явных случаях невозможности выполнения хирургического лечения на первом этапе лечения пациентки. Предоперационная терапия на первом этапе лечения больных может быть оправданна, но только в том случае, когда исходное состояние больных или выраженная диссеминация опухолевого процесса делают невозможным радикальное хирургическое лечение.

P.S. Как известно, никто не любит оперировать пациенток с распространенным раком яичников больше, чем химиотерапевты. Надеюсь, что уже в скором времени результаты исследования TRUST поставят точку в извечном споре. In TRUST we trust, так сказать.

Молчанов Сергей Валериевич
Заведующий отделением хирургических методов лечения №3 (онкогинекологическим) Городского клинического онкологического диспансера, кандидат медицинских наук, Санкт-Петербург

Начиная нашу дискуссию относительно целесообразности использования первичной циторедуктивной хирургии или неоадъювантной химиотерапии, следует немного коснуться истории вопроса. В 2002 году было опубликовано одно из ключевых исследований, посвященных циторедуктивным операциям при раке яичников [1]. Было показано, что результаты лечения этой сложной категории больных напрямую зависят от размера остаточной опухоли после вмешательства, что было четко отражено на ставшем уже классическом графике (рис.1):

Рисунок 1. Медиана общей выживаемости в зависимости от степени циторедукции у больных раком яичников [1].

В 2009 году Chi et al. выносят на суд общественности собственный анализ, в котором показана растущая роль «продвинутой», не только тазовой, но и абдоминальной и даже торакальной хирургии как единственного важного критерия, касающегося хирургии, реально влияющего на продолжительность жизни больных диссеминированным раком яичников [2]. В статье опубликован преобразованный график в зависимости от изменения хирургической парадигмы по годам, который также стал «живой классикой» (рис.2):

Рисунок 2. Медиана общей выживаемости в зависимости от степени циторедукции и изменений в хирургической тактике [2].

Эта публикация в последующем стала одной из отправных точек внедрения продвинутой, агрессивной хирургии в лечение больных распространенным раком яичников. В последующие годы началась «гонка вооружений», команды хирургов соревновались в своем мастерстве, частоте полных циторедуктивных операций, что, несомненно, должно было повлечь за собой улучшение результатов лечения этой сложной категории больных. Что же мы получили на выходе, когда пришла пора оценки результатов? Безусловно, есть результаты исследований, как правило, крупных центров, где действительно первичная циторедукция (primary debulking surgery, PDS) имела преимущество по сравнению с неоадъювантной химиотерапией и интервальной циторедукцией (interval debulking surgery, IDS), но только за счет операций без видимой визуальной остаточной опухоли. Позвольте не касаться этих исследований, о которых наверняка будет писать мой оппонент, равно как и не затрагивать исследования по оценке возможности выполнения полной циторедукции.

Но позвольте предоставить результаты только лишь одного исследования, посвященного сравнению эффективности PDS и IDS. Одним из самых крупных и недавних подобных анализов является метаанализ из Cochrane Library, результаты которого были опубликованы в 2021 году [3]. В резюме авторы указывают, что различий в выживаемости среди исследуемых групп практически нет, но использование НАХТ с последующей IDS снижает риск серьезных осложнений, связанных с хирургией, снижает уровень послеоперационной смертности и необходимость формирования стомы. Рекомендовано использование мультидисциплинарных хирургических команд, информирование пациентки о трудностях и возможных осложнениях, связанных с хирургией, и, кроме того, тактика лечения должна определяться возможностью выполнения полной циторедукции с учетом возраста, гистологического варианта, стадии процесса и состояния пациентки. Вряд ли у кого-то вызывает сомнения достоверность метаанализов из базы Cochrane.

Между тем, подобные результаты публиковались и ранее: на протяжении многих лет авторы анализировали не только возможность, но и целесообразность первичных операций.

Одним из первых исследований, посвященных не только онкологическим результатам, но и оценке осложнений при первичной и интервальной циторедукции, было исследование Fagotti A. et al. [4]. Проведенный анализ показал значимо более высокий уровень осложнений III-IV степени по шкале Clavien-Dindo в группах первичных циторедукций. В группе PDS их частота составила 52,7%, в IDS – 5,7% (p=0,0001). Отмечено, что наиболее частым осложнением при этом был экссудативный плеврит, требовавший дренирования плевральной полости. Осложнения IV и V степени встречались только в группе PDS, их частота составила 5,4% и 3,6% соответственно.

Дальнейшие результаты этого исследования также не показали значимых отличий в отдаленных результатах лечения в исследуемых группах [5]. Медиана времени до прогрессирования и общей выживаемости составили в группе PDS 15 и 41 месяц, а в группе IDS – 14 и 41 месяц соответственно. При этом отмечено повышение уровня больших послеоперационных осложнений при проведении первичной циторедукции (25,9%) по сравнению с интервальной (7,6%, p=0,0001).

В связи с этим стали появляться исследования, целью которых был анализ риска развития осложнений в результате первичных циторедуктивных операций и, соответственно, целесообразности PDS. Так, в исследовании Vizzielli G. et al. была предложена модель оценки риска развития «больших» осложнений в послеоперационном периоде с использованием лапароскопии [6]. При проведении многофакторного анализа были выделены 4 критерия, в конечном итоге по мнению авторов влияющие на выбор тактики: состояние пациентки по шкале ECOG, количество асцитической жидкости, уровень CA-125 в сыворотке, индекс PIV (Predictive Index Value), определяемый при диагностической лапароскопии и, по сути, отражающий распространенность канцероматоза (табл.1).

Таблица 1. Факторы риска для развития «больших» осложнений после первичных циторедукций [6].

Отмечено, что при уровне данного показателя ≤2 риск развития осложнений низкий, при 3-5 баллах – умеренный, при 6-8 – высокий (от 26,7% до 47,9%), при котором, возможно, лучше воздержаться от выполнения первичной циторедуктивной операции.

Проводились попытки сопоставить риск больших осложнений с выраженностью перитонеальтного канцероматоза. Так, отношение шансов (odda ratio, OR) для уровня PCI (Peritoneal Cancer Index) ≥21 в плане осложнений составило, по данным шведских авторов, 5,481, кроме того, был высок риск при уровне альбумина <33 г/л (OR=4,349) [7]. Авторами отмечено, что частота послеоперационных больших осложнений (≥3 по шкале Clavien-Dindo) была статистически значимо выше при первичной циторедукции по сравнению с интервальной (31,6% против 12,2%), однако показано, что разницы в отдаленных результатах лечения в зависимости от алгоритма лечения пациенток нет.

В исследовании китайских авторов проведен анализ эффективности отбора пациенток с диссеминированным раком яичников с помощью алгоритма Mayo [8]. Показана эффективность и перспективность данного подхода. Согласно шкале Mayo, с высоким риском осложнений/смертности пациенток при выполнении первичной циторедуктивной операции сопряжено наличие как минимум одного из трех нижеперечисленных факторов:

1. уровень альбумина менее 35 г/л;
2. возраст ≥80 лет;
3. возраст 75-79 лет в сочетании с одним и более факторов:
1. состояние по шкале ECOG >1 (риск по шкале American society of anesthesiologists),
2. IV стадия заболевания,
3. вероятность комбинированной операции (объем более гистерэктомии с аднексэктомией, оментэктомией).

Кроме того, проводились попытки оценить не только онкологические результаты, но и уровень медицинских учреждений, в которых выполняются подобные вмешательства, а также их экономическую эффективность. В 2021 году были опубликованы результаты исследования, посвященного оценке тенденций развития циторедуктивной хирургии рака яичников [9]. В исследование вошли 79400 больных раком яичников, пятой части из которых (22%) были выполнены комбинированные циторедуктивные операции. Отмечено, что статистически значимо более часто комбинированные вмешательства выполнялись в крупных, специализированных, высокопотоковых стационарах. Анализ показал, что подобные операции сопряжены с более высоким уровнем послеоперационной летальности (1,6% против 0,5%, p<0,001), длительностью госпитализации (9,6 против 5,2, p<0,001) и стоимостью лечения (32132$ против 17363$, p<0,001).

В завершение хотелось бы сказать, что продолжающиеся исследования, целью которых является определение оптимального времени выполнения циторедуктивной операции (первичной или интервальной), подтверждают тот факт, что эйфория хирургов от выполнения огромных первичных циторедукций прошла и, действительно, настало время анализа, кому, когда и где это возможно и необходимо. Так, в 2024 г. планируют обнародовать результаты международного исследования TRUST, посвященного этой проблеме [10], с анализом лечения 772 больных раком яичников, которые будут рандомизированы на 2 группы, как указано на рисунке ниже.

Рисунок 3. Схема исследования TRUST [10].

Мы, хирурги, абсолютно не против проведения первичной циторедукции в широком смысле этого слова, но, на наш взгляд, она оправдана при ряде условий:

• при удовлетворительном состоянии пациентки, что бывает крайне редко при распространенном раке яичников;
• при невысоком риске предполагаемых «больших» осложнений, что позволяет в относительно ранние сроки начать последующую химиотерапию;
• при согласии пациентки на различные исходы вмешательства, способные значительно ухудшить ее качество жизни (стома, гетеротопический мочевой пузырь и т.п.) – и это при доказанном сниженном риске этих исходов при начале лечения с неоадъювантной химиотерапии;
• при наличии мультидисциплинарной хирургической бригады, квалифицированных специалистов, занимающихся послеоперационным лечением этих больных (онкологов, специалистов интенсивной терапии);
• при соответствующем инструментальном и медикаментозном оснащении операционной, палаты интенсивной терапии и отделений, что могут позволить себе далеко не все онкологические учреждения;
• при условии выполнения таких операций в высокопотоковых центрах, где это оправданно и где подобная хирургия проводится не от случая к случаю, а на регулярной основе.

Всего проголосовало: 66

Комментарии к публикации:

Если вы желаете задать вопрос авторам или оставить комментарий, это можно сделать здесь:

Укажите имя*

Ваш e-mail*

Комментарии*

Просим соблюдать корректность в высказываниях.

Введите код*