26.01.2022
Методика дистанционной лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) в настоящее время широко применяется в лечении целого ряда онкологических заболеваний, демонстрируя очевидный выигрыш в более конформных планах по сравнению с 3D-CRT. Востребованность технологий IMRT и VMAT продиктована возможностью реализации симультанного интегрированного буста (SIB) как с целью эскалации разовой дозы без увеличения общего времени лечения и частоты возникновения лучевой токсичности, так и с целью сокращения общего времени лечения без снижения суммарной дозы. Методика SIB-IMRT (SIB-VMAT) позволяет одновременно использовать различные терапевтические дозы для нескольких целевых объемов в едином плане лечения с оптимальным дозным распределением.
Инновационная методика, названная первоначально SMART boost (одновременная модулированная ускоренная лучевая терапия), была разработана в Медицинском колледже Бэйлора в 1994 году. По сравнению с другими схемами ускоренного фракционирования, которые заключались либо в увеличении количества фракций в день до двух, либо включали более пяти фракций в неделю, технология SMART boost представляла собой одну процедуру в день, пять фракций в неделю в течение 5 недель и позволяла доставлять к целевому объему высокого риска разовую дозу 2,4 Гр при одновременном облучении в режиме классического фракционирования 2 Гр области регионального метастазирования. Впервые результаты лечения методикой SMART boost были продемонстрированы для опухолей области головы и шеи (ОГШ), так как считалось, что сокращение общего времени лечения для этих больных потенциально может улучшить контроль над опухолью за счет минимизации регенерации опухолевых клеток. В этих исследованиях повышение биологически эквивалентной дозы (BED) как на целевой объем, так и на окружающие здоровые ткани при использовании методики интегрированного буста с разовой дозой за фракцию >2 Гр приводило к увеличению частоты острой лучевой токсичности. При этом частота полных ответов на лечение не уступала стандартной методике последовательного подведения дозы (SEQ) [1].
Доставка эскалированной разовой дозы к целевому объему высокого риска может повлечь увеличение токсичности здоровых тканей, входящих в этот объем, в то же время, благодаря высокой конформности планов IMRT/VMAT, существует возможность максимально обойти окружающие органы риска. Mohan и соавт., изучая радиобиологические аспекты методики IMRT при облучении опухолей ОГШ, предположили возникновение неприемлемой токсичности в случае сокращения числа фракций <30 и повышения суммарной дозы >70 Гр [2]. За последующие 20 лет во всем мире применялись различные ускоренные режимы гипофракционирования SIB-IMRT как в самостоятельном лечении опухолей ОГШ, так и в сочетании с одновременной химиотерапией. Однако до настоящего времени определить оптимальную схему фракционирования не представляется возможным. Для опухолей ОГШ известно, что разовая доза, суммарная доза и общее время лечения сложным образом влияют на контроль над опухолью и на частоту развития острой и поздней лучевой токсичности. Что касается общей дозы облучения, то в ряде исследований была продемонстрирована прямая корреляция между общей дозой и ответом опухоли на лечение, а также между общей дозой и частотой развития тяжелых (>3 степени) острых и поздних нежелательных явлений [1].
В попытке систематизации результатов целого ряда гетерогенных по количеству пациентов, локализации первичной опухоли, стадии заболевания, условиям проведения лучевой терапии и дизайну исследований, посвященных применению методики SIB-IMRT в лечении опухолей ОГШ, учеными сделаны несколько обзорных публикаций в течение последнего года. Так, в критическом анализе литературы, выполненном радиотерапевтами из Италии, приводятся данные о сериях ретроспективных исследований, посвященных лечению опухолей ОГШ, проанализированы режимы фракционирования при использовании методики IMRT с технологией SIB (12 схем в 14 онкологических центрах по всему миру). Подавляющее большинство центров придерживались режимов гипофракционирования. Два наиболее часто встречаемых режима: умеренное гипофракционирование (≤2,2 Гр за фракцию, с общим временем лечения в диапазоне от 6 до 6,5 недель) и режим с эскалацией дозы >2,3 Гр за фракцию (с более высокой суммарной дозой и общем временем лечения 5-6,5 недель) использовались как самостоятельно, так и с одновременной химиотерапией (ХТ) на основе платины. В других схемах фракционирования разовая доза на целевой объеме высокого риска была увеличена до 2,2 Гр за фракцию (суммарная доза 66-70 Гр за 30-33 фракции) c одновременной ХТ. Авторами приводятся результаты III фазы крупных ретроспективных рандомизированных исследований, в которых стандартом являлся режим умеренного гипофракционирования SIB-IMRT за 6 недель с одновременной ХТ цисплатином независимо от основной конечной точки исследования. Медиана наблюдения колебалась от 17 до 37 месяцев. В целом, локальный контроль находился в диапазоне от 80% до 90%, выживаемость составила около 80% (при времени наблюдения минимум 2 года). Частота тяжелых (>3 степени) острых лучевых реакций как для самостоятельного, так и для адъювантного лечения колебалась в диапазоне от 15% до 50%, в то время как частота поздних тяжелых токсических реакциях оставалась очень низкой. Безопасность и переносимость методики SIB в качестве доставки дозы при лечении опухолей ОГШ были протестированы в небольшом количестве проспективных исследований I-II фазы с одновременной ХТ и без нее. Так, Laurve и соавт. показали, что c доза 70,8 Гр за 30 фракций (по 2,36 Гр за фракцию) безопасна в качестве самостоятельного лечения плоскоклеточного рака ОГШ. Этот режим определял максимально переносимую разовую дозу, более высокая суточная доза за фракцию (2,46 Гр) приводила к развитию неконтролируемой тяжелой острой токсичности, что в свою очередь увеличивало длительность перерывов в лечении. С другой стороны, Leclerc и соавт. описали возможность повышения суммарной дозы до 75 Гр за 30 фракций (2,5 Гр за фракцию) с использованием SIB-IMRT без одновременной ХТ в случае ранних и умеренно распространенных опухолей ОГШ (T2N0-1 и T3N0). Данные об использовании SIB-IMRT с одновременной ХТ в трех вариантах разовых доз (2,25 Гр до суммарной дозы 63 Гр за 28 фракций; 2,4 Гр до суммарной дозы 67,2 Гр за 28 фракций; 2,17 Гр до суммарной дозы 65 Гр за 30 фракций) говорят о значительном росте частоты тяжелых (>3 степени) острых лучевых реакций (дисфагия и мукозит) у пациентов, получавших дозу 2,4 Гр за фракцию. Оценка отдаленных результатов показала высокие 5-летние показатели локорегионального контроля и выживаемости без прогрессирования при сохранении приемлемой поздней лучевой токсичности (6,4% случаев поздней тяжелой дисфагии). Еще одна стратегия улучшения локорегионального контроля, минимизирующая частоту поздней лучевой токсичности, заключалась в использовании методики SIB-IMRT с одновременной терапией цетуксимабом. Пациенты со II-III стадиями заболевания (T2-3N0; T1-3N1) получали 62,5 Гр за 25 фракций (разовая доза 2,5 Гр) в течение 5 недель. Этот метод лечения был эффективен при сохранении приемлемой острой лучевой токсичности и с низкой частотой развития поздней лучевой токсичности. Важно подчеркнуть, что для включенных в это исследование стадий целевые объемы облучения меньше, чем при местнораспространенных опухолях ОГШ (T4, N2-N3), поэтому разовая доза 2,5 Гр за 5 недель без увеличения общей дозы оказалась приемлемой для этой отдельной категории пациентов [3]. Авторы клинического обзора подводят итог, что, учитывая сопоставимость результатов представленных исследований, можно утверждать о безопасности и целесообразности применения режимов умеренного гипофракционирования SIB-IMRT c одновременной ХТ или терапией цетуксимабом с суммарной дозой ≤70 Гр за 30-33 фракции в большинстве случаев как радикальной, так и послеоперационной лучевой терапии опухолей ОГШ.
В метаанализе 7 ретроспективных исследований, включавших в общей сложности 1049 пациентов с опухолями ОГШ, Группа исследователей из Китая задалась целью сравнить клинические результаты SIB-IMRT и SEQ-IMRT. При анализе результатов лечения каждой из методик не оказалось существенной разницы в изменении общей выживаемости (OS) (ОР 0,94; 95% ДИ 0,70-1,27; Р=0,71), выживаемости без прогрессирования (PFS) (ОР 1,03; 95% ДИ 0,82-1,30; Р=0,79), выживаемости без локорегиональных рецидивов (LRFS) (ОР 0,98; 95% ДИ 0,65-1,47; Р=0,91) и выживаемости без отдаленных метастазов (DMFS) (ОР 0,87; 95% ДИ 0,50-1,53; Р=0,63). Более того, не было существенных различий в частоте возникновения побочных эффектов между Группами SIB-IMRT и SEQ-IMRT, оба метода демонстрировали достаточно высокую частоту развития острых лучевых повреждений [4]. Авторами сделан вывод о сопоставимости методик SIB-IMRT и SEQ-IMRT при лечении опухолей ОГШ, возможности рутинного применения обеих методик и отсутствии оптимального рекомендованного режима фракционирования.
Преимущество методики SIB по сравнению с методикой SEQ в сокращении срока лечения за счет умеренной эскалации дозы за фракцию при сохранении приемлемой лучевой токсичности доказательно продемонстрировано для опухолей ОГШ в большом количестве клинических исследований. И если вопрос предельной величины дозы за фракцию так или иначе проработан в большинстве исследований и сводится к тому, что разовая доза >2,4 Гр достоверно приводит к увеличению частоты лучевых реакций, то предел снижения разовой дозы (<2 Гр) при одновременном облучении нескольких целевых объемов четко не определен. Исторически методика SIB ставила целью увеличить разовую дозу для объема высокого риска при одновременном подведении классической дозы за фракцию 2 Гр на объем низкого риска. В дальнейшем были предложены схемы умеренного гипофракционирования (как пример, разовая доза 2,2 Гр на объем высокого риска и 1,8 Гр на область регионарного метастазирования). Таким образом удавалось не только эскалировать дозу, но и сократить общее время лечения (с 35 фракций до 33/30). Наряду с этим в стремлении снизить лучевую токсичность появлялись режимы одновременного облучения нескольких объемов, при котором максимальная разовая доза составляла 2/2,12 Гр за фракцию на область высокого риска, а дозы на объемы промежуточного и низкого рисков снижались до 1,8/1,6 Гр за фракцию.
Радиобиологические исследования показывают, что и опухоли ОГШ, и рано реагирующие ткани в меньшей степени зависимы от изменения дозы за фракцию, чем поздно реагирующие ткани. Доза за фракцию является доминирующим фактором в развитии поздних лучевых повреждений. Чувствительность к изменению дозы за фракцию для каждой ткани может быть определена количественно с использованием отношения α/β, значение которого характеризует форму ответа на облучение. Высокое отношение α/β (диапазон 7-20 Гр) как для рано реагирующих тканей, так для опухолей указывает на более линейный ответ выживания клеток-мишеней; низкое отношение α/β (диапазон 0,5-6 Гр), характерное для поздно реагирующих тканей с отсроченным ответом, определяет дугообразную кривую выживания клеток-мишеней [5]. Недавно опубликованный обзор демонстрирует широкую вариабельность в оценке параметров α и β для различных опухолей при использовании линейно-квадратичной модели (LQ) в рамках клинических исследований [6]. Maciejewski и соавт. заявляли значение отношения α/β не менее 15 Гр для опухолей полости рта и ротоглотки. Авторы предположили также относительную независимость контроля опухоли от вариаций дозы за фракцию в диапазоне 1,6-3 Гр. Для опухолей миндалин Withers и соавт. обнаружили незначительное влияние разовой дозы на ответ опухоли, значение отношения α/β 13 Гр и 16 Гр заявлены для рака гортани и носоглотки соответственно. Однако Lee и соавт. обнаружили, что разовая доза за фракцию ≥2,5 Гр оказывала значительное положительное влияние на контроль над опухолью при раннем раке гортани, предполагая более низкое значение α/β (ближе к 10 Гр). Острые лучевые реакции со стороны слизистых оболочек (ткани со значениями α/β от 7 до 10 Гр) в меньшей степени зависят от дозы за фракцию, хотя клинические исследования показывают, что при дозе на фракцию >2,45 Гр регенерация слизистой во время лучевого воздействия практически невозможна. С другой стороны, при разовой дозе <2 Гр восстановление слизистой происходило у 75% пациентов в течение последней недели лечения. В целом, доза за фракцию в диапазоне 1-3,5 Гр не является важным фактором, влияющим на частоту поздних лучевых реакций со стороны слизистых оболочек, и подразумевает причину их возникновения как следствие выраженных острых лучевых повреждений. К поздним лучевым повреждениям при облучении опухолей ОГШ относятся развитие остеонекроза нижней челюсти и миозита (расчетные значения α/β для указанных поздно реагирующих тканей составили 0,85 и 3,1 соответственно). Соотношение α/β для спинного мозга составило менее 3 Гр и, возможно, близко к 2 Гр, поэтому использование низких разовых доз, по-видимому, снижает частоту миелопатии. Parsons и соавт. обнаружили, что при суммарной дозе ≥60 Гр и дозе за фракцию ≥1,9 Гр риск развития нейропатии зрительного нерва составляет 47% против 11% в случаях, когда те же дозы подводились при фракционировании <1,9 Гр [5,6].
Очевидно, что до настоящего времени нет четких критериев выбора верхнего и нижнего предела дозы за фракцию при использовании SIB для лечения опухолей ОГШ. Выбор оптимального режима фракционирования должен осуществляться не только с целью повышения уровня контроля над заболеванием, но и снижения риска токсического воздействия на здоровые ткани как внутри, так и вне целевых объемов облучения. Например, в случае 33 фракций за 6,6 недель выбор общей дозы 70 Гр для целевого объема высокого риска (разовая доза 2,12 Гр) может считаться приемлемым с точки зрения риска развития лучевой токсичности здоровых тканей, попадающих в этот объем, но, с другой стороны, предполагает чрезмерное снижение дозы за фракцию для целевого объема низкого риска (зоны регионарного метастазирования) при назначении стандартной дозы 50 Гр (разовая доза 1,51 Гр). В этой ситуации доза для объема низкого риска может быть увеличена до 54 Гр (разовая доза 1,64 Гр), а для целевого объема промежуточного риска до 59,4 Гр (разовая доза 1,8 Гр). Напротив, режим фракционирования 25 сеансов за 5 недель при разовой дозе 2 Гр за фракцию на объем низкого риска приведет к чрезмерному увеличению разовой дозы на объем высокого риска (например, 2,4 Гр для суммарной дозы 60 Гр), что в свою очередь повысит риск развития лучевой токсичности здоровых тканей с поздним ответом. Более того, снижение общего времени лечения на 2 недели может быть труднопереносимым для рано реагирующих тканей (в первую очередь слизистых оболочек) [5].
Пандемия COVID-19 создает новые проблемы и диктует свои правила, в том числе в лучевой терапии пациентов с опухолями ОГШ. Негативные последствия отсрочки химиолучевой терапии ставят в приоритет этих пациентов, которым целесообразно продолжение лучевой терапии даже при подтверждении инфекции SARS-CoV-2 и отсутствии у пациентов тяжелых симптомов и дополнительных факторов риска. В случае ранних стадий предпочтительным вариантом является стандартная химиолучевая терапия с использованием методики SIB, поскольку она позволяет сократить общее время лечения. Следует рассмотреть схему SIB-IMRT или SIB-VMAT с дозой 70 Гр за 33 фракции. Для местнораспространенных стадий рекомендуются режимы гипофракционирования с возможным отказом от химиотерапии для пожилых пациентов и пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Режим умеренного гипофракционирования с суммарной дозой 60 Гр за пять недель и разовой дозой 2,4 Гр можно рассматривать в случаях низкого риска прогрессирования. Одновременная химиотерапия вызывает споры при значениях разовых доз >2,4 Гр. При выборе режима гипофракционирования всегда должны оцениваться дозные нагрузки на органы риска с использованием рекомендаций клинических исследований или на основе линейно-квадратичной модели. Любое терапевтическое решение должно быть основано на тщательном анализе клинической ситуации мультидисциплинарной командой [7].
Возможность повысить дозу на целевой объем без увеличения общего времени лечения является весьма актуальной в самостоятельной лучевой терапии гинекологических опухолей (в частности, опухолей шейки матки, вульвы и влагалища), самостоятельной лучевой терапии опухолей предстательной железы, адъювантной лучевой терапии опухолей молочной железы, неоадъювантной лучевой терапии местнораспространенных опухолей прямой кишки, самостоятельной и неоадъювантной лучевой терапии опухолей пищевода и лучевой терапии первичных и метастатических опухолей других локализаций. Далее кратко представлены варианты использования методики SIB при перечисленных нозологиях и отдельные результаты исследований на эту тему, опубликованные за последний год.
Метастазы в лимфатических узлах при местнораспространенном раке шейки матки являются плохим прогностическим фактором. Суммарная доза 45-50 Гр от дистанционного этапа лечения недостаточна для достижения высоких значений локального контроля позитивных лимфоузлов. Методика SIB позволяет повысить суммарную дозу до 55-63 Гр за 25-28 фракций при использовании разовой дозы от 2,2 до 2,4 Гр на позитивные лимфоузлы. Режим продемонстрировал частоту полного ответа через 3 месяца для объема SIB от 83% до 97%, локорегиональный контроль для объема SIB при медиане наблюдения не менее 3 лет составил от 91% до 98%. Увеличение суммарный дозы на метастатически измененные лимфоузлы с помощью методики SIB позволяет достичь оптимального локального контроля без повышения токсичности в сравнении с облучением пациентов с негативными лимфоузлами [8,9].
В стремлении повысить эффективность лучевой терапии при раке предстательной железы и по возможности избежать увеличения лучевой токсичности радиотерапевты используют методику SIB для эскалации дозы на позитивные лимфоузлы, эскалации дозы на всю предстательную железу или локально на зону опухоли внутри предстательной железы (как в режимах гипофракционирования, так и при стереотаксическом облучении пациентов Группы высокого риска), эскалации дозы на область позитивного края резекции после простатэктомии или на макроскопический объем в случае рецидивной опухоли. Результаты многочисленных исследований говорят об улучшении локального контроля и отдаленных результатов лечения при сохранении приемлемой токсичности и хороших показателях качества жизни [10].
В настоящее время нет единого мнения об оптимальной методике планирования лучевой терапии при адъювантном лечении опухолей молочной железы, как правило, радиотерапевты и медицинские физики предпочитают методику 3D-CRT (облучение тангенциальными полями). В случае невозможности добиться оптимального покрытия или приемлемых дозных нагрузок на органы риска переходят на методики IMRT или VMAT. SIB-IMRT в этой ситуации позволяет подвести локальный буст на ложе опухоли без увеличения общего времени лечения, не уступает в эффективности и косметических результатах в сравнении с методикой 3D-CRT и последовательным подведением буста (SEQ) [11].
Технология SIB для доставки суммарной дозы в диапазоне 52-55 Гр (2,1-2,2 Гр за фракцию) к области первичной опухоли при неоадъювантном лечении местнораспространенного рака прямой кишки продемонстрирована в ряде исследований, клинические результаты и профили токсичности аналогичны методике SEQ, при которой часто сочетают IMRT/VMAT на весь объем до суммарной дозы 45-46 Гр и последовательный буст 3D-CRT на первичную опухоль в дозе 4-9 Гр (25-27 сеансов) [12]. При самостоятельной лучевой терапии опухолей анального канала план лечения всегда включает несколько объемов с разными суммарными дозами. SIB позволяет одновременно подвести предписанные суммарные дозы от 46 до 58 Гр за 27-29 фракций (общая длительность курса связана с особенностями схем одновременной химиотерапии) [13].
Результаты исследования по применению SIB-IMRT для эскалации дозы на первичную опухоль и позитивные лимфоузлы при самостоятельной лучевой/химиолучевой терапии рака пищевода (50,4 Гр за 28 фракций с интегрированным бустом 58,8 Гр) демонстрируют приемлемую токсичность при показателях общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и локального контроля через 3 года на уровне 37,6%, 34,5% и 36,1% соответственно. Высказано предположение, что такой подход может улучшить эффективность лечения в когорте возрастных или отягощенных пациентов, которым в ряде случаев не удается провести одновременную химиотерапию [14].
При облучении первичных и метастатических опухолей ЦНС, метастатических очагов в костях скелета методика SIB используется с целью эскалации дозы на таргетный опухолевый объем.
Охватить весь спектр клинических ситуаций, в которых целесообразно использовать преимущества симультанного интегрированного буста, в одной публикации не представляется возможным. Цель представленного обзора – продемонстрировать широкий диапазон возможностей методики SIB, утвердить ее безопасность и эффективность в лечении целого ряда злокачественных опухолей на основании результатов рандомизированных клинических исследований. Применение методики SIB с целью эскалации дозы может ограничиваться лишь потенциальной токсичностью окружающих здоровых тканей. Пределы дозы за фракцию должны определяться на основе оценки биологически эквивалентной дозы как для опухолевого очага, так и для окружающих здоровых тканей. При выборе режима фракционирования с использованием методики SIB следует проводить сравнение его по радиобиологическим параметрам с классическим режимом фракционирования.
Источники:
Безусловно, тема крайне актуальна для радиотерапевта. Сама по себе технология лучевой терапии IMRT/VMAT позволила существенно снизить лучевое воздействие, и, соответственно, токсичность на критические структуры, которых при облучении, например, органов головы и шеи наибольшее количество, и их чувствительность к лучевому воздействию наиболее выражена по сравнению с другими локализациями. Добавление к таким технологиям еще и симультанного интегрированного буста (SIB) обеспечивает не только сокращение длительности курса лечения, но вместе с тем может проявлять отчасти свойства адаптивной лучевой терапии, т.к. за более короткое время меньше вероятности изменения анатомии в зоне лечения, взаимоотношения облучаемых объемов, что практически всегда отмечается при длительных курсах за счет редукции опухолевого объема, уменьшения объема подкожно-жировой клетчатки (к сожалению, питание у многих пациентов в процессе лечения ухудшается, опять же по причине токсичности лучевой терапии), а перепланирование в многих клиниках выполняется далеко не всегда.
Конечно, использование интегрированного буста и более высоких доз за фракцию накладывает и дополнительные обязательства на всю команду, принимающую участие в лечении такого пациента. Более тщательно должен выполняться контуринг врачом-радиотерапевтом, должны быть оконтурены все критические структуры, воздействие на которые в будущем отразится на качестве жизни пациента; с учетом их толерантных значений должен быть сосчитан дозиметрический план медицинским физиком, и, наконец, при выполнении каждого сеанса лучевой терапии необходимо выполнять контроль укладки при помощи методов рентгеновской или иной, не менее информативной, визуализации (портальные снимки или снимки в коническом пучке), с расчетом на которую при планировании можно будет уменьшить отступы на планируемый объем облучения – PTV. Для выполнения такой работы должен соответствующим образом быть обучен и средний медперсонал, который выполняет основную работу на линейном ускорителе. Без этих условий применение SIB может оказаться не только бесполезным, но и опасным для пациента.
В связи с масштабным переходом к высоким технологиям, позволяющим обеспечить корректное выполнение программы лучевой терапии с SIB, нельзя не упомянуть и о современных технологиях топометрии. Для точного определения таргетного объема, в отношении которого планируется эскалация дозы, в большинстве случаев одной только КТ-топометрии, пусть даже и с контрастным усилением, уже явно недостаточно. В этих ситуациях КТ-топометрия желательно должна быть дополнена МРТ-топометрией (для опухолей ЦНС, ОГШ, предстательной железы, прямой кишки и анального канала), а во многих случаях и ПЭТ-КТ-топометрией (ОГШ, рак легкого, рак предстательной железы с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов). Таким образом, использование симультанного интегрированного буста является новой, высокоперспективной парадигмой в лучевой терапии для большинства локализаций, но накладывает дополнительные требования как к качеству подготовки плана лучевой терапии, самого пациента и персонала команды, так и к реализации этого плана.
