24.01.2022
TOPAZ-1. Дурвалумаб в комбинации с гемцитабином и цисплатином в 1 линии терапии рака желчных протоков.
Исследование TOPAZ-1 – рандомизированное исследование 3 фазы, в котором изучалась целесообразность добавления дурвалумаба к терапии 1 линии на основе гемцитабина и цисплатина при раке желчных протоков.
Критерии включения в исследование:
685 пациентов были рандомизированы в две группы (1:1):
Пациенты были стратифицированы по статусу заболевания (впервые выявленный неоперабельный рак билиарного тракта, рецидив заболевания) и по локализации опухоли (внепеченочная холангиокарцинома, внутрипеченочная холангиокарцинома, рак желчного пузыря). Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ), вторичными – выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), частота достижения объективного ответа (ОО) и токсичность терапии.
Медиана ОВ в группе химиотерапии в комбинации с дурвалумабом составила 12,8 мес. против 11,5 мес. в группе с плацебо (ОР=0,80; 95% ДИ 0,66-0,97; p=0,021), таким образом, добавление дурвалумаба позволило статистически значимо снизить риск смерти на 20%. Однако стоить отметить, что в абсолютных цифрах это всего 5 недель (рис.1).
При подгрупповом анализе показано, что добавление дурвалумаба позволило значимо увеличить медиану ОВ независимо от возраста, пола, этнической группы, статуса ECOG, локализации первичной опухоли, распространенности заболевания и уровня экспрессии PD-L1 (TAP статус).
Рисунок 1. Общая выживаемость.
Медиана ВБП также была значимо выше в группе дурвалумаба и достигла 7,2 мес. против 5,7 мес. в группе контроля (ОР=0,75; 95% ДИ 0,64-0,89; p=0,001) при частоте достижения ОО в 26,7% и 18,7% в группах соответственно (p=0,011).
НЯ 3-4 степени были зарегистрированы у 62,7% пациентов в группе дурвалумаба и у 64,9% больных в группе плацебо и послужили причиной прекращения терапии в 8,9% и 11,4% случаях соответственно.
Подробно результаты исследования TOPAZ-1 представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты исследования TOPAZ-1.
| Дурвалумаб + GemCis | Плацебо + GemGis | |
|---|---|---|
| Медиана возраста, год | 64 (20-84) | 64 (31-85) |
| ECOG 0, % | 50,7 | 47,4 |
| Медиана времени наблюдения, мес. | 13,7 | 12,6 |
| Медиана ОВ, мес. | 12,8 (11,1–14,0) | 11,5 (10,1–12,5) |
| 18-месячная ОВ, % | 35,1 (29,1–41,2) | 25,6 (19,9–31,7) |
| 24-месячная ОВ, % | 24,9 (17,9–32,5) | 10,4 (4,7–18,8) |
| Медиана ВБП, мес. | 7,2 (6,7–7,4) | 5,7 (5,6–667) |
| НЯ 3-4 степени, n (%) | 256 (75,7) | 266 (77,8) |
| НЯ, послужившие причиной смерти, n (%) | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
* GemCis – гемцитабин 1000 мг/м2 в/в кап. в 1, 8 дни и цисплатин 25 мг/м2 в/в кап. в 1, 8 дни.
Источник: Oh DY, He AR, Qin S, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. Presented at: American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI), January 20-22, 2022; San Francisco, CA. Abstract 378.
HIMALAYA. Тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом при нерезектабельном гепатоцеллюлярном раке.
HIMALAYA – многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, основной задачей работы является оценка эффективности тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом в сравнении с сорафенибом при гепатоцеллюлярном раке (ГЦР).
Критерии включения:
Дизайн исследования:
Первичной конечной точкой исследования была оценка общей выживаемости (ОВ) в группах сорафениба и тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом, вторичными – ОВ в группах сорафениба и дурвалумаба (дизайн non-inferiority), выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), частота достижения объективного ответа (ОО), длительность ответа на терапию и безопасность. При медиане времени наблюдения в 33,1 мес. и 32,2 мес. соответственно медиана ОВ в группе дурвалумаба и тремелимумаба составила 16,4 мес. против 13,8 мес. в группе сорафениба (ОР=0,78; 95% ДИ 0,65-0,92; p=0,0035), что позволило статистически значимо снизить риск смерти на 22% (рис.2).
Рисунок 2. Общая выживаемость.
Эффективность дурвалумаба в монотерапии численно не уступала комбинации дурвалумаба с тремелимумабом, медиана ОВ в группе двухкомпонентного режима достигла 16,4 мес. против 16,6 мес. в группе только дурвалумаба.
Дурвалумаб также продемонстрировал равную эффективность сорафенибу, медианы ОВ в группах достигли 16,6 мес. и 13,8 мес. соответственно (HR=0,86; 96% ДИ 0,73-1,03, дизайн non-inferiority).
Частота развития НЯ 3-4 степени в группа была ожидаемой и отмечена у 25,8% пациентов при комбинированной терапии, у 12,9% в группе дурвалумаба и у 36,9% больных, получавших сорафениб.
Подробно результаты исследования представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты исследования HIMALAYA.
| Тремелимумаб 300 мг + дурвалумаб 1500 мг | Дурвалумаб | Сорафениб | |
|---|---|---|---|
| Медиана ОВ (95% ДИ), мес. | 16,4 (14,2–19,6) | 16,6 (14,1–19,1) | 13,8 (12,3–16,1) |
| 26-месячная ОВ, % | 40,5 | 39,7 | 32,6 |
| 36-месячная ОВ, % | 30,7 | 24,7 | 20,2 |
| Медиана ВБП (95% ДИ), мес. | 3,8 (3,7–5,3) | 3,7 (362–3,8) | 4,1 (3,8–5,5) |
| Частота ОО, % | 20,1 | 17,0 | 5,1 |
| Медиана длительности ответа, мес. | 22,3 | 16,8 | 18,4 |
| НЯ 3-4 степени, % | 25,8 | 12,9 | 36,9 |
| НЯ 5 степени, % | 2,3 | 0 | 0,8 |
| НЯ, послужившие причиной завершения терапии, % | 8,2 | 4,1 | 11,0 |
Источники:
DESTINY-Gastric 01. Трастузумаб дерукстекан в поздних линиях терапии диссеминированного HER2-позитивного рака желудка и кардиоэзофагеального перехода.
В январе 2021 г. FDA одобрила трастузумаб дерукстекан в поздних линиях терапии HER2 позитивного диссеминированного рака желудка и кардиоэзофагеального перехода.
На GI ASCO 2022 были представлены обновленные результаты исследования 2 фазы DESTINY-Gastric 01, посвященные изучению эффективности трастузумаба дерукстекана в поздних линиях лечения (2+ линии) HER2-позитивного диссеминированного рака желудка (дРЖ).
187 больных HER2-позитивным дРЖ были рандомизированы в две группы (2:1):
Первичной конечной точкой исследования была частота достижения объективного ответа (ОО), вторичными – общая выживаемость (ОВ), длительность ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и безопасность.
Рисунок 3. Общая выживаемость.
Большинство пациентов, включенных в исследование, были мужчинами, с локализацией опухоли в желудке, в анамнезе у которых было от 2 (57,1%) до 4 (14,9%) линий лекарственной терапии. 86,4% больных ранее получали таксаны, 70,7% – рамуцирумаб и 31,3% – PD-1/PD-L1 ингибиторы.
Медиана ОВ в группе трастузумаба дерукстекана достигла 12,5 мес. против 8,9 мес. в группе терапии по выбору исследователя (ОР=0,60; 95% ДИ 0,42-0,86) (рис.3), медиана ВБП также статистически значимо была выше в группе трастузумаба дерукстекана и составила 5,6 мес. против 3,5 мес. соответственно (ОР=0,47; 95% ДИ 0,31-0,71).
НЯ 3 степени и более были зарегистрированы у 85,6% пациентов в группе трастузумаба дерукстекана и у 56,5% в группе химиотерапии, преимущественно они были представлены нейтропенией (51,2% и 24,2%), анемией (38,4% и 22,6%), лейкопенией (20,8% и 11,3%).
Пульмонит отмечен у 16 пациентов (12,8%) в группе трастузумаба дерукстекана, 1-2 степени – у 13 больных, 3 степени – у 2 и в 1 случае зафиксировано осложнение 4 степени.
Подробно результаты исследования представлены в таблице 3.
Таблица 3. Результаты исследования DESTINY-Gastric 01.
| Трастузумаб дерукстекан | Паклитаксел/ |
|
|---|---|---|
| Медиана ОВ, мес. | 12,5 мес. | 8,9 мес. |
| ОР=0,60 (95% ДИ 0,42-0,86) | ||
| 12-месячная ОВ % | 52,2 | 29,7 |
| Частота ОО (ПО ЧО), % | 42,0 (8,4 и 33,6) | 12,5 |
| Контроль роста опухоли, % | 85,7 | 62,5 |
| Медиана ВБП, мес. | 5,6 | 3,5 |
| ОР=0,47 (95% ДИ 0,31-0,71) | ||
| НЯ ≥3,% | 85,6 | 56,5 |
Источник: Yamaguchi K, Bang Y-J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY_Gastric01). Presented at ASCO GI 2022; January 20-22, 2022. Abstract 242.
NEONIPIGA. Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом при первично операбельном раке желудка и кардиоэзофагеального перехода T2-4NxM0 с MSI/dMMR.
В исследование 2 фазы NEONIPIGA было включено 32 пациента, у 16 больных был рак желудка и у 16 – рак кардиоэзофагеального перехода. Участники исследования получали неоадъювантную терапию в режиме ниволумаб 240 мг 1 раз в 14 дней (6 введений) и ипилимумаб 1 мг/кг 1 раз в 6 недель (2 введения). Через 5 недель после завершения предоперационного блока выполнялось хирургическое лечение.
В дальнейшем при TRG 1-2-3 пациенты получали ниволумаб 480 мг 1 раз в 4 недели до 9 введений (рис.4).
Первичной конечной точкой исследования было достижение частоты pCR.
Рисунок 4. Дизайн исследования NEONIPIGA.
C октября 2019 г. по июнь 2021 г. в исследование было включено 32 пациента, с медианой возраста 65,6 лет. У 22 больных заболевание было выявлено на стадии сT3Nx, у 4 – сT2Nx и в 6 случаях распространенность заболевания оценена как TxNx (эндоУЗИ не выполнено).
Из 32 пациентов, завершивших неоадъювантную терапию, весь запланированный объем лекарственного лечения удалось выполнить 27 больным (84%).
29 пациентам было проведено хирургическое лечение, 2 больных достигли полного клинического ответ по данным эндоУЗИ и отказались от операции и в 1 случае было выявлено прогрессирование заболевания.
Частота достижения pCR (TRG-1) составила 59% (17/29), TRG-2 отмечено в 13,8% (4/29) случаев, TRG-3 – в 6,9% (2/29), TRG-4 – в 13,8% (4/29) и TRG-5 выявлено в 6,9% (2/29), соответственно.
Подробно непосредственные результаты терапии представлены на рисунке 5.
Рисунок 5. Результаты исследования NEONIPIGA.
НЯ 3-4 степени отмечены в период курсов неоадъювантной терапии у 8 больных (32%).
При медиане времени наблюдения в 10,9 мес. один пациент погиб от прогрессирования заболевания, 1 больной умер без признаков болезни от сопутствующей патологии и 30 пациентов продолжают находиться под наблюдением без признаков рецидива рака желудка и кардиоэзофагеального перехода (рис.6).
Рисунок 6. Общая выживаемость и выживаемость без рецидива заболевания.
Источник: Thierry Andre, David Tougeron, Guillaume Piessen, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in patients (pts) with localized microsatellite instability-high (MSI)/mismatch repair deficient (dMMR) oeso-gastric adenocarcinoma (OGA): The GERCOR NEONIPIGA phase II study. Presented at ASCO GI 2022; January 20-22, 2022. Abstract 244.
