17.01.2022
27.10.2021
Место проведения мероприятия: онлайн.
Время проведения: 15:00-18:00.
Председатель: Тюляндин Сергей Алексеевич, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), главный научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва.
Приглашенные эксперты:
Рак яичников (РЯ) является одним из самых агрессивных и тяжело поддающихся лечению онкологических заболеваний. Это первая онкогинекологическая патология по показателю летальности в России. Несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в области хирургии и внедрение новых опций терапии, в течение 2 лет после постановки диагноза примерно у 70-80% пациенток случается рецидив, при котором медиана продолжительности жизни составляет 8-15 месяцев [1-3].
Согласно ведущим мировым рекомендациям, лечение рецидива РЯ свыше 6 мес. после окончания платиносодержащей терапии должно снова проводиться препаратами на ее основе (за исключением случаев непереносимости) [4-7]. Возможности лечения платиновыми агентами ограничиваются первичной и приобретенной резистентностью, а также развитием нежелательных явлений (нейропатия, нефротоксичность, аллергические реакции). Частота реакций гиперчувствительности к карбоплатину колеблется от 1% в течение первых пяти циклов лечения до 27% после седьмого цикла, и к 3-й линии может достигать 44%. Наличие мутации в генах BRCA1, BRCA2 повышает сенсибилизацию и укорачивает время до развития гиперчувствительности к карбоплатину [8,9]. Несмотря на описанную в рекомендациях опцию десенсибилизации [4,7], в реальной клинической практике введение препаратов платины часто проводится в условиях дневного стационара, где это не всегда возможно. Кроме того, возникший один раз эпизод анафилаксии может привести к отказу со стороны пациента в проведении платиносодержащей терапии.
Нейро- и ототоксичность также связаны с терапией платиновыми агентами. Несмотря на достаточно хорошо изученный механизм ототоксичности препаратов платины, до настоящего времени не существует эффективных и надежных средств профилактики и лечения цисплатиновой ототоксичности. Доказано, что ототоксичность цисплатина резко возрастает при нарушении выделительной функции почек и нарушении кровоснабжения внутреннего уха, определенную роль играет индивидуальная и генетическая предрасположенность. Карбоплатин обладает менее выраженной ототоксичностью [10,11].
Нейротоксичность является одним из специфических системных осложнений противоопухолевой химиотерапии и не только снижает качество жизни пациентов, но и может ограничивать дозу цитостатиков. При высоких дозах нейротоксичность возникает практически в 100% и может проявляться нейропатией, симптомом Лермитта, судорожным синдромом, энцефалопатией, преходящей корковой слепотой, ретробульбарным невритом, возможен также преходящий двусторонний паралич голосовых связок [12].
В случае невозможности применения препаратов платины у пациенток с рецидивом РЯ большое значение приобретает выбор неплатинового агента.
Одной из опций лечения рецидива РЯ после применения препаратов платины является комбинация трабектедина и пегилированного липосомального доксорубицина (PLD), зарегистрированная EMA и Минздравом РФ.
Трабектедин представляет собой цитостатик с плейотропным механизмом действия, впервые полученный из экстракта тканей карибского оболочника Ecteinascidia turbinate, в настоящее время синтезируется химическим путем [13]. Препарат вызывает апоптоз опухолевых клеток, а также за счет ингибирования иммунных факторов микроокружения опухоли позволяет предотвратить ангиогенез и дальнейшее прогрессирование заболевания [14,15].
С 2009 года трабектедин в комбинации с PLD был одобрен в Европейском союзе и в 64 странах по всему миру для лечения пациентов с чувствительным к платине рецидивирующим раком яичников.
Эффективность и безопасность применения трабектедина у пациентов с раком яичников доказана в рандомизированном исследовании III фазы OVA-301. В исследование были включены 672 пациентки, получавшие трабектедин (1,1 мг/м2) и PLD (30 мг/м2) каждые 3 недели или PLD (50 мг/м2) каждые 4 недели. Первичная конечная точка – ВБП по независимой рентгенологической и независимой оценке специалистов-онкологов – составила соответственно 7,3 мес. для трабектедина/PLD и 5,8 мес. для PLD, ОР 0,8; p=0,02, и 7,4 мес. для трабектедина/PLD и 5,6 мес. для PLD, ОР 0,72; p=0,0008. Наибольшее достоверное преимущество в общей выживаемости было показано в подгруппе пациенток с PFI (бесплатиновый интервал) 6-12 мес. и составило 22,4 мес. для трабектедина/PLD против 16,4 мес. для PLD (p=0,0027), снижение риска смерти составило в этой группе 36% [16]. Согласно окончательным данным по ОВ пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ, получающих препараты платины после прогрессирования в исследовании OVA-301, лечение комбинацией препаратов трабектедин и PLD привело к снижению риска смерти на 42% по сравнению с монотерапией PLD и значительному 9-месячному улучшению медианы OВ (ОР 0,58; 27,7 мес. в сравнении с 18,7 мес.; p=0,0153) [18]. Наиболее часто на фоне комбинированного лечения наблюдались: гематологическая токсичность (анемия – 14%, тромбоцитопения – 18%, нейтропения – 63%, при этом частота фебрильной нейтропении не превышала 8%), гипербилирубинемия у 15% пациенток, повышение активности АЛТ 3–4-й степени у 30,9% женщин, повышение активности АСТ 3–4-й степени у 7,2% больных, однако отсутствовали виды токсичности, характерные для платиновых производных и таксанов (алопеция зарегистрирована всего в 12% случаев, а нейротоксичность всех степеней тяжести – в 1%) [16-19].
Рандомизированное мультицентровое исследование III фазы OVC-3006 не показало достоверного увеличения ОВ по сравнению с одним только PLD у пациентов с прогрессирующим рецидивирующим эпителиальным раком яичников, ОР 0,925 (95% ДИ 0,727-1,177; р=0,5236). Несмотря на то, что исследование прекращено досрочно по решению спонсора (Janssen Research and Development, LLC), эксперты EMA признали, что досрочное прекращение данного исследования не позволило оценить результаты влияния на общую выживаемость и усомниться в результатах исследования OVA-301. В 2020 г. ЕМА сообщает о целесообразности применение комбинации трабектедина в сочетании с PLD для пациенток с рецидивирующим раком яичников с платиночувствительным рецидивом.
В предварительно запланированном подгрупповом анализе преимущество ОВ и ВБП было выявлено в группе пациентов с мутациями в генах BRCA1/2 и/или бесплатиновым интервалом от 6 до 12 месяцев. Никаких новых сигналов безопасности выявлено не было. Согласно обновленным данным исследования OVC-3006 отмечена тенденция к улучшению показателей ВБП при применении трабектедина/PLD (медиана ВБП 7,52 месяца по сравнению с 7,26 месяца; ОР 0,93; 95% ДИ 0,76-1,15; р=0,52) Отмечено значимое улучшение ЧОО (46% против 35,9%; p=0,01) и особенно у пациенток с частично платиночувствительными рецидивами и с мутациями в генах BRCA 1/2 (64,1% по сравнению с 45,5%; р=0,024). Как было отмечено в предыдущих исследованиях, более выраженную пользу наблюдали у пациенток с бесплатиновым интервалом 6-12 месяцев и пациенток с мутациями в генах BRCA 1/2 [20,21]. В ряде различных по дизайну исследований сравнения эффективности платиновых и неплатиновых режимов, например, исследовании CALYPSO, не было показано статистически значимого преимущества в ОВ неплатинового режима над платиносодержащим [22].
INOVATYON является одним из немногих рандомизированных исследований III фазы по сравнению эффективности комбинации препаратов платины с бесплатиновыми режимами. Исследование включало 617 пациентов. Не было обнаружено статистически значимых различий в подгруппах, показатели общей выживаемости в группе трабектедина и карбоплатина были сопоставимы (ОР 1,10; 95% ДИ 0,92-1,32; p=0,284). В отношении ВБП преимущество было у комбинации карбоплатин/PLD (ОР 1,26; 95% ДИ 1,07-1,49; p=0,005), в то время как ВБП после последующей линии терапии достоверно выше у комбинации трабектедин/PLD, особенно при последующем назначении платины (ОР 0,80; 95% ДИ 0,65-0,98; р=0,028). Схемы на основе платины остаются стандартом лечения пациентов с рецидивирующим раком яичников, прогрессирующим в течение 6-12 месяцев после последней линии платины. Поэтому аналогичная ОВ указывает на возможную роль комбинации трабектедина/PLD в терапии пациентов с несколькими предшествующими линиями препаратов платины, которым может потребоваться более длительное время для восстановления от специфической токсичности воздействий производных платины [5,23,24].
Эффективность терапии трабектедином/PLD в реальной клинической практике показана в наблюдательных исследованиях более чем у 500 пациентов, проспективные исследования (PROSPECTYON, OVA-YONG, NIMES-ROC) включали 386 пациентов [25-28]. Самым крупным из них было исследование NIMES-ROC (Европейское наблюдательное проспективное исследование трабектедина в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином у пациентов с платиночувствительным раком яичников), в которое было включено 218 пациентов. Первичная конечная точка эффективности – медиана ВБП – составила 9,46 мес. (95% ДИ 7,9–10,9). Не отмечено статистически значимых различий в отношении общей выживаемости между подгруппами в зависимости от длительности бесплатинового интервала и наличия мутации в генах BRCA 1/2, но прослеживается тенденция к более высоким результатам у пациенток с бесплатиновым интервалом 6-12 мес., у этой когорты ОВ составляет 26 мес. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени были нейтропения (30,3%), анемия (6,4%), тромбоцитопения (5,5%) и астения (5%). Не было случаев смерти, связанных с НЯ. Не было выявлено неожиданных НЯ. Данные проспективных наблюдений подтверждают результаты рандомизированных исследований [29].
Опыт применения комбинации трабектедин/PLD в Российской Федерации в лечении рецидивирующего рака яичников у пациенток, получивших терапию на основе препаратов платины, также демонстрирует эффективность, сопоставимую с результатами рандомизированных исследований (в группе с PFI 6-12 мес.: ВБП – 8 мес., ОВ – 14,2 мес., ЧОО – 31,25%; в группе PFI >12 мес.: ВБП – 8,7 мес., ОВ – 18,5 мес., ЧОО – 31,25%), и ожидаемую управляемую токсичность, несмотря на более предлеченный контингент и отсутствие строгого отбора пациенток [30].
Комбинация трабектедин/PLD продемонстрировала эффективность в лечении рецидивов рака яичников у отдельных групп пациентов, как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике. Лучшие результаты получены в группах пациенток с платиночувствительным рецидивом и/или с мутацией в генах BRCA 1/2. При PFI 6-12 мес. трабектедин/PLD показал результаты выживаемости, сопоставимые с режимами на основе препаратов платины.
Таким образом, обсудив представленные выше результаты клинических исследований, с учетом ограниченных терапевтических опций, эксперты пришли к следующим выводам:
Список литературы
