17.01.2022
В Сан-Антонио, США, с 7 по 10 декабря 2021 года проходила конференция San Antonio, объединившая специалистов по лечению рака молочной железы со всего мира. В рамках конференции Monica Morrow, Terry Mamounas, Tari King и Philip Poortmans, как одни из самых авторитетных специалистов в области локо-регионарного лечения РМЖ, провели мини-симпозиум, посвященный месту хирургии и лучевой терапии в эру молекулярно-генетических технологий при лечении рака молочной железы. Одним из главных вопросов, обсуждаемых на симпозиуме, была возможность отказа от хирургического стадирования аксиллярной области.
Деэскалация или эскалация аксиллярной хирургии?
Хирургия аксиллярной области прошла долгий эволюционный путь. В 1960-1980 годы всем больным РМЖ выполнялась только полная аксиллярная лимфодиссекция. Начиная с 1990 года в рутинную практику вошла биопсия сигнальных лимфатических узлов для пациентов категории сN0. В 2000 году на смену аксиллярной лимфодиссекции пришла биопсия сторожевых лимфоузлов (БСЛУ) + лучевая терапия при наличии метастазов в сигнальных лимфатических узлах у пациентов категории cN0. Применение эффективных схем неоадъювантной терапии с целью снижения стадии заболевания с 2010 года позволило уменьшить объем хирургических вмешательства на аксиллярной области.
Основные цели выполнения хирургических вмешательств на аксиллярной области – это стадирование заболевания, улучшение выживаемости больных раком молочной железы, определение оптимальной адъювантной терапии. Но так ли все однозначно, и не являются ли данные предпосылки историческим «атавизмом» лечения рака молочной железы?
Исследование, проведенное Fisher B. и соавторами, показало, что выполнение аксиллярной лимфодиссекции не улучшает показатели безрецидивной выживаемости у больных раком молочной железы при сравнении мастэктомии, мастэктомии с аксиллярной лимфодиссекцией и мастэктомии с облучением зон регионарного лимфооттока [1]. Исследования ACOSOG Z0011 и AMAROS продемонстрировали отсутствие улучшения показателей безрецидивной выживаемости при выполнении аксиллярной лимфодиссекции в сравнении с лучевой терапией, даже при наличии метастазов в сигнальных лимфатических узлах [2,3].
Эти исследования изменили парадигму хирургического стадирования аксиллярной области у больных раком молочной железы. Современные российские и международные рекомендации по лечению рака молочной железы считают полную аксиллярную лимфодиссекцию избыточной процедурой при наличии 2 сигнальных лимфатических узлов с метастазами, так как эта хирургическая манипуляция не улучшает показатели выживаемости, а лишь увеличивает число ятрогенных осложнений, в первую очередь лимфедемы.
Основной вопрос, обсуждаемый мэтрами современной хирургии рака молочной железы, – есть ли категория больных, которым вообще не нужно выполнять хирургическое стадирование аксиллярной области, даже БСЛУ?
Анализ, проведенный Ries и соавторами в 2007 году на основании базы данных SEER, показал, что вероятность обнаружения измененных региональных лимфатических узлов пропорционально возрастает вместе с размером первичного очага в молочной железе и выходит на плато 60% при размере опухоли 43 мм и больше [4].
Биологический подтип опухоли также является предиктором поражения аксиллярных лимфатических узлов. По данным анализа, проведенного в Memorial Sloan Kettering Cancer Center c 1998 по 2010 годы, максимальная частота обнаружения метастатических лимфоузлов наблюдалась при HER2-позитивном раке молочной железы и достигала 36%, при этом вероятность поражения 4 и более лимфатических узлов составляла 22% также при HER2-позитивном заболевании [5].
Вероятность поражения аксиллярных лимфатических узлов у больных категории cN0 по данным заключительного патоморфологического исследования составляет от 19% до 23%, стадия pN2/3 определяется у 3,6-6% больных [6] Предоперационная оценка статуса регионарных лимфатических узлов позволяет снизить частоту выявления стадии pN+ до 8,6-14%, а стадии pN2/3 – до 0,5-1,3% [7,8].
В исследовании IBCSG 10-93 частота аксиллярного рецидива при отсутствии хирургического стадирования аксиллярной области (без БСЛУ и АЛД) составила 3%, тогда как в группе аксиллярной лимфодиссекции – 1%, при частоте N+ 28% [9]. В похожем исследовании CALGB 9343 частота местного рецидива составила 3% в группе без хирургического стадирования аксиллярной области, 0% – в группе АЛД, 0% – в группе лучевой терапии на зоны регионарного лимфооттока [10]. Стоит отметить, что основную группу пациентов в представленных исследованиях составляли больные с гормон-зависимым раком молочной железы, стадии cT1-T2 старше 60 лет.
С учетом данных многих международных исследований возникает логичный вопрос: можем ли мы отказаться от хирургического стадирования аксиллярной области, в том числе БСЛУ, не только у больных гормон-позитивным раком молочной железы стадии cT1-2N0 старше 70 лет – или нам необходимо расширить показания к аксиллярной лимфодиссекции с целью лучшего определения группы пациентов, которым необходима эскалация адъювантной терапии?
На сегодняшний день биологический подтип опухоли является основным фактором, влияющим на назначение системной терапии при раке молочной железы. Современные гайдлайны, например NCCN, рекомендуют проводить системную терапию (химиотерапию, таргетную терапию) у больных HER2-позитивным раком молочной железы и трижды-негативным раком молочной железы начиная со стадии T1bN0. Обнаружение метастатических лимфатических узлов при стадии cT1 HER2-позитивного РМЖ влияет на выбор химиотерапевтических агентов. Именно при данном подтипе опухоли чаще обнаруживаются измененные лимфоузлы. Но все чаще, начиная со стадии IIA, при агрессивных биологических подтипах РМЖ первым этапом лечения становится неоадъювантная терапия. В соответствии со стандартами NCCN 2020 и St. Gallen 2021, химиотерапия при гормонoзависимом РМЖ применяется при наличии 4 и более пораженных лимфатических узлов. При I-II стадии гормонoзависимого РМЖ и наличии 1-3 пораженных лимфатических узлов решение о назначении химиотерапии принимается на основании результатов молекулярно-генетических панелей риска [11,12].
По результатам 9-летнего наблюдения пациентов cN0 в исследовании TAILORx польза от назначения химиотерапии увеличивается пропорционально шкале молекулярно-генетической панели риска в группе пациентов моложе 50 лет, но данные результаты оказались статистически незначимыми [13].
В исследовании RxPONDER у постменопаузальных пациентов с гормон-зависимым РМЖ и 1-3 метастатическими лимфатическими узлами при значении шкалы молекулярно-генетической панели риска ≤25 не было обнаружено достоверных отличий в БРВ при назначении химиотерапии в дополнение к эндокринотерапии. У пременопаузальных пациентов БРВ была выше на 5,2% в группе, получавшей химиотерапию в дополнение к эндокринотерапии, – 94,2%, против 89,0% в группе только эндокринотерапии [14].
С учетом данных представленных исследований очевидно, что для пременопаузальных больных гормонoзависимым РМЖ хирургическое стадирование аксиллярной области (БСЛУ) является необходимым элементом назначения адъювантной химиотерапии независимо от результатов молекулярно-генетических панелей риска.
Напротив, в группе постменопаузы в группе постменопаузальных больных именно результаты молекулярно-генетических панелей риска определяют показания к назначению химиотерапии вне зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов. Поражение 4 и более лимфатических узлов у пациентов категории cN0 встречается менее чем в 2% случаев, при условии выполнения предоперационного ультразвукового исследования аксиллярной области. В исследовании RxPONDER 37% больных выполнялась только биопсия сигнальных лимфатических узлов, вне зависимости от их статуса, и даже в этой группе больных не было преимуществ в назначении химиотерапии по сравнению с только эндокринной терапией. Тренд на использование числа пораженных лимфатических узлов как предиктора назначения химиотерапии уходит в историю, как и выполнение аксилярной лимфодиссекции с мнимой целью улучшения выживаемости постменопаузальных больных с ER/PR-позитивным РМЖ.
При небольших размерах первичного очага вероятность массивного поражения аксиллярного лимфатического коллектора минимальна. Хирургическое стадирование данной области (в том числе БСЛУ) не улучшает местный контроль над заболеванием. Статус лимфатических узлов влияет на выбор системной терапии у пременопаузальных больных ER/PR-позитивным РМЖ категории cN0, а также у больных с HER2-позитивным и трижды-негативным РМЖ категории сN0. Но при агрессивных биологических подтипах, начиная со стадии IIA, первым этапом лечения становится неоадъювантная терапия, позволяющая стратифицировать больных в зависимости от ответа опухоли на лечение. Для большинства больных РМЖ патоморфологический статус региональных лимфатических узлов не является основополагающим фактором в выборе системной терапии. Метастазы в аксиллярных лимфатических узлах определяют показания к назначению послеоперационной лучевой терапии.
Хирургическое стадирование аксиллярной области у больных раком молочной железы, получающих неоадъювантную системную терапию
Для больных раком молочной железы, получающих неоадъювантную терапию, долгое время единственным методом хирургического стадирования аксиллярной области была аксиллярная лимфодиссекция. Метаанализ 16 исследований, опубликованный Geng C. и соавторами в 2016 году, продемонстрировал, что частота ложноотрицательных результатов БСЛУ у пациентов категории сN0 до начала неоадъювантной терапии не превышает 6%, при частоте идентификации СЛУ 96%. Современные рекомендации по лечению рака молочной железы считают именно БСЛУ «золотым стандартом» стадирования аксиллярной области как у первичных больных категории сN0, так и у пациентов сN0, получающих неоадъювантную терапию [15].
У пациентов с верифицированным до начала предоперационной системной терапии метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов частота конверсии в ypN0 достигает 52%, что позволяет в некоторых случаях избежать полной аксиллярной лимфодиссекции. Фактором, ограничивающим применение БСЛУ у пациентов, подвергшихся конверсии аксиллярных лимфоузлов из cN+ в ycN0, была высокая частота ложноотрицательных результатов – до 14,2%. Исследования Z1071, SENTINA, SN FNAC, GANEA-2 продемонстрировали снижение частоты ложноотрицательных заключений БСЛУ после неоадъювантной терапии при удалении более 2 сигнальных лимфатических узлов – 4,9-9,1% [16-19].
Маркировка пораженного лимфатического узла до начала неоадъювантной системной терапии и последующее его прицельное удаление (таргетная аксиллярная диссекция) позволяет снизить частоту ложноотрицательных заключений до 5,2-6,3% [20]. Для маркировки лимфатических узлов могут использоваться радиоактивные микроисточники, магнитные зерна и стальные клипсы. Результаты исследования, проведенного в MDACC, показали, что комбинация таргетной аксиллярной и БСЛУ у больных РМЖ при конверсии cN+ в ycN0 достигает 1,4% [21].
В рамках сессии, посвященной локо-регионарному лечению РМЖ, профессор Terry Mamounas продемонстрировал результаты пяти исследований, оценивающих частоту аксиллярного рецидива после выполнения БСЛУ, в которые были включены более 100 пациентов категории cN1 до начала лечения. При медиане наблюдения от 36 до 108 месяцев аксиллярный рецидив был выявлен в 0-2,3% случаев [22-25]. Полученные данные свидетельствуют о возможности выполнения БСЛУ и таргетной аксиллярной диссекции у больных раком молочной железы при конверсии из cN+ в ycN0 после неоадъювантной терапии при соблюдении ряда условий: удаление более 2 СЛУ, использование комбинированной методики БСЛУ, маркировка пораженных лимфоузлов до начала лечения с их последующим прицельным удалением.
Деэскалация хирургических вмешательств на молочной железе
Еще одной темой для дискуссии на San Antonio Breast Cancer Symposium стала возможность отказа от хирургических вмешательств на молочной железе у пациентов, достигших полного клинического/рентгенологического регресса на фоне неоадъювантной терапии. Результаты представленных исследований оказались противоречивыми. Основным методом, способным заменить стандартные хирургические вмешательства на молочной железе с целью подтверждения полного патоморфологического регресса, является вакуум-аспирационная биопсия. Частота ложноотрицательных результатов подтверждения полного патоморфологического регресса pCR методом вакуум-аспирационной биопсии варирует от 5% до 66%. Результаты исследований RESPONDER, NRG BR005, MICRA NKI, MD Anderson Cancer Center показали, что основными условиями для снижения частоты ложноотрицательных результатов ВАБ являются: правильный подбор пациентов для ВАБ, использование иглы размером 7G, исключение пациентов с интрадуктальным компонентом опухоли, обязательная маркировка опухолевого узла перед началом химиотерапии и мультиинструментальная оценка полного клинического регресса. При соблюдении данных условий частота ложноотрицательных заключений достигает 5%.
Исследование, проведенное Hayashi et al. [26], продемонстрировало частоту ложноотрицательных заключений 56,1%. В испытание включались больные раком молочной железы стадии сT1-3N0-3M0, получавшие неоадъювантную терапию при любом биологическом подтипе опухоли. В качестве методов оценки ответа опухоли на лечение использовалось МРТ и УЗИ молочных желез. Высокая частота ложноотрицательных результатов ВАБ в данном исследовании можно объяснить отсутствием выборки пациентов, использованием иглы 10G, включением пациентов с DCIS, отсутствием маркировки первичного очага у некоторых пациентов перед началом неоадъювантной терапии.
Напротив, исследование, представленное Andre Pfob [27], продемонстрировало частоту ложноотрицательных результатов 4% при правильной выборке пациентов и 0% – при использовании вакуум-аспирационной биопсии в комбинации с обучающими алгоритмами искусственного интеллекта. Данное исследование еще раз подчеркивает возможность отказа от стандартных хирургических вмешательств на молочной железе у пациентов, достигших полного клинического регресса опухоли.
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова опубликовал промежуточные результаты исследования по отказу от хирургических вмешательств на молочной железе при достижении полного клинического регресса HER2-позитивного и трижды-негативного РМЖ на фоне неоадъювантной терапии (NCT04293796) [28]. В 72,7% случаев (8 из 11) вакуум-аспирационная биопсия подтвердила полный патоморфологический регресс опухоли в молочной железе, и пациентам не выполнялось стандартное хирургическое вмешательство. Набор в исследование продолжается.
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина представил результаты исследования по сравнению различных подходов к лечению местнораспространенного рака молочной железы [29]. Все пациенты получали неоадъювантную химио- или эндокринотерапию. После завершения предоперационного лечения 50% (91 пациент) выполнялось хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией, 50% (91 пациент) – лучевая терапия ± хирургическое вмешательство. Трех- и пятилетняя БРВ равнялись 87,7% и 85,6% в первой группе против 77,3% и 65,9% во второй группе. Согласно результатам, лучший локальный контроль над местнораспространенным РМЖ после неоадъювантной терапии достигается при выполнении хирургического вмешательства с последующей лучевой терапией.
Источники:
