11.01.2022
Дорогие коллеги, специалисты-онкологи, диагносты, патоморфологи, эпидемиологи, хирурги, радиотерапевты, химиотерапевты и те, кто схожи по духу и одной крови с нами!
С начала нового 2022 года на нашем сайте стартует серия онлайн-дискуссий (или батлов, как их часто именуют сейчас) по различным спорным проблемам в онкологии. Оппоненты представят вашему вниманию свои аргументы в пользу того или иного подхода, и вам будет предложено проголосовать за наиболее убедительные доводы и при желании задать вопрос любому участнику дискуссии и получить ответ на него. Взывая к вашему беспристрастию и объективности, просим вас: рассмотрите аргументы обеих сторон максимально трезво и взвешенно, вложите свой камень в ладонь наиболее убедительного оппонента в этом батле, и мы все поздравим его с успехом, если его чаша весов окажется тяжелее! Наша любовь – медицина, онкология – настолько динамично развивается, что пребывание на единообразной позиции в течение долгого времени подобно застою мышления и чрезмерному, неоправданному консерватизму. Цель дискуссии – не избрание победителя, а поиск наиболее приемлемых и перспективных лечебных подходов, не только в настоящий момент, но и с прицелом на будущее.
Итак, лечение операбельного рака легкого I стадии: аргументы в пользу операции или стереотаксической лучевой терапии (SBRT).
В последние годы давление различного рода немедицинских факторов на медицинскую практику привело к серьезному пересмотру стратегии лечения больных раком легкого. Наступили времена, когда вопрос о выборе тактики лечения при раке легкого 1 стадии перестал быть юмористическим.
Всё ближе подбираются специалисты лекарственного лечения. Им давно уже мало III-IV стадии. Они требуют проведения неоадъювантного лечения уже при IIB стадии. А при радикально прооперированных IB-IIA стадиях настаивают на адъювантном лечении [1]. С философской точки зрения клиническое стадирование может быть проверено только временем (не зря же мы наблюдаем пациентов в течение 5 лет после «радикального» лечения). Поэтому идею дополнительной «стерилизации» организма от опухолевых клеток уже можно принять, тем более что таргетная и иммунотерапия объективно занимают достойное место в российских и международных рекомендациях [1]. Для успокоения особо впечатлительных читателей скажу, что несмотря на успехи наших неоперирующих коллег-онкологов, все их методы могут быть применены только к пациенту, который побывал в руках у хирурга, поскольку для выбора лечебной тактики болезнь надо верифицировать, стадировать и провести МГИ (молекулярно-генетическое исследование).
Лучевая терапия фактически законно забирает часть больных раком легкого I стадии в случаях, когда хирурги считают операцию слишком эмоционально затратной для себя или опасной для больного по сопутствующим заболеваниям [1]. Но справедливости ради, если мы считаем, что SBRT поможет функционально неоперабельным больным, то почему бы не отдать им всех?!
Именно такие невеселые мысли и заставили меня вступить в эту дискуссию. Действительно, а каковы современные аргументы в пользу хирургического лечения рака легкого первой стадии? Ниже я приведу 10 из них.
1. С «онкологического младенчества» нас учат, что хирургия является единственным методом, дающим пациенту шанс на полное излечение при раке легкого [2,3]. И когда же его применять, как не при I стадии, где этот шанс максимальный? Пятилетняя выживаемость при хирургическом лечении рака легкого I стадии составляет от 92% до 100%. Вряд ли возможно улучшить результат выше 100%.
2. В последние годы при повсеместном распространении КТ как метода диагностики заболеваний легких, а также в результате скрининговых программ мы выявляем минимальные опухоли. Опухоли выявляются на стадии GGO, что соответствует гистологическим типам AAH (атипичная аденоматозная гиперплазия), AIS (аденокарцинома in situ) или MIA (миниинвазивная аденокарцинома). В таких случаях вероятность лимфогенного, а тем более отдаленного метастазирования стремится к нулю, и 10-летняя выживаемость приближается к 100% [4,5].
3. Появление миниинвазивной хирургии сделало операцию не столь обременительной для пациента, когда сроки пребывания в стационаре сокращаются до нескольких дней, болевой синдром минимален, а социальная реабилитация максимально ускорена [6,7].
4. Частота летальных осложнений в много оперирующих центрах при раке I стадии стремится к нулю [8].
5. При опухолях «воздушного типа» диаметром менее 2 см хирургическое лечение может быть проведено в объеме паренхимосохраняющей операции – сегментэктомии [9, 10]. Не думаю, что SBRT окажется более прецизионной с точки зрения сохранения дыхательной поверхности.
6. Каким бы точным не было предоперационное стадирование, только систематическая лимфодиссекция позволит установить окончательно степень лимфогенного метастазирования, когда первая стадия может превратиться во вторую и даже третью [11, 12]. Внутридолевые лимфоузлы не являются рутинным субъектом для предоперационной биопсии, поэтому и здесь хирургия станет максимально точным диагностическим, ну и, заодно, эффективным лечебным методом.
7. Рак легкого является болезнью многофакторной и многоочаговой, и у 25% пациентов может возникнуть и вторая, и третья первичная опухоль [13,14]. И она может оказаться не такой уж ранней. Так зачем же оставлять больного с облученным легким и лишать его шансов на послеоперационную лучевую терапию?
8. Вопросы функциональной операбельности в последние годы пересматриваются, особенно на фоне широкого внедрения торакоскопических лобэктомий [15]. Расширяются возможности наших анестезиологов по обеспечению безопасности операций у коморбидных и пожилых пациентов [16]. Часть больных с тяжелой ХОБЛ или выраженной сердечно-сосудистой патологией можно подготовить к операции, сильно сократив тем самым пул функционально неоперабельных больных [17].
9. Сроки начала лечения при выборе хирургического метода всегда будут короче, потому что может быть пропущен этап дооперационной верификации, и операция начнется со срочного гистологического исследования и закончится необходимым объемом в зависимости от его результатов [18, 19].
10. Стоимость хирургического лечения и главное его доступность, особенно в нашей стране, превосходят все другие виды лечения [20].
Так что же, вопрос решен? Наши западные партнеры считают, что не совсем. По их мнению, мы недостаточно информируем пациентов о возможностях альтернативных методов лечения раннего рака легкого, а пациент должен иметь право выбора. И возможно он сделает выбор не в пользу хирургии [21].
Это возвращает нас к мультидисциплинарным консилиумам (МДК). Нередко они проводятся формально, с доминированием хирурга, а в некоторых, неонкологических, стационарах не проводятся вовсе. В то же время, было продемонстрировано, что пациенты, обсужденные на МДК, чаще имели установленную стадию заболевания (93% против 79%), раньше начинали лечение (через 17 против 29 дней) и чаще лечились в соответствии с рекомендациями (97% против 81%) [22].
Наиболее ущемляемыми специалистами в таких консилиумах являются радиотерапевты, которые либо не имеют желания, либо не имеют возможности предложить больному ранней стадией рака легкого лечение, альтернативное хирургии. Уверен, что для большинства торакальных хирургов было бы полезно узнать точку зрения радиотерапевтов на эту проблему.
Дискуссии о том, являются ли операция и стереотаксическая лучевая терапия (SBRT или SABR) равноценными методами в лечении операбельного рака легкого I стадии, ведутся на протяжении нескольких лет. Мне выпала честь высказаться в пользу метода SBRT вслед за такими известнейшими радиационными онкологами, как профессор Robert Timmerman, чье имя прочно ассоциируется у каждого радиотерапевта с самим методом SBRT, профессор Ben Slotman – нынешний президент ESTRO, и многими другими.
SBRT – вид дистанционной лучевой терапии, позволяющий производить высокоточную доставку к опухоли большой «хирургической» дозы излучения с минимизацией облучения здоровых тканей. Облученный объем при этом действительно мал, поэтому побочные эффекты, как правило, незначительны. В 2001 году FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило SBRT для лечения экстракраниальной патологии, в том числе и для рака легкого, что имело, на мой взгляд, революционный характер. Началось все с того, что SBRT стала альтернативой хирургии и методом выбора для хрупкой категории пациентов в возрасте 75 лет и старше, которые, несмотря на резектабельность опухоли, обычно рассматриваются как операбельные не более чем в трети случаев в силу сопутствующей патологии. Так, анализ данных голландского ракового регистра с 1999 по 2007 гг. показал, что у больных НМРЛ I стадии старше 75 лет внедрение СЛТ позволило на 12% уменьшить количество пациентов, не получавших никакого лечения, а также значительно повысить частоту проведения лучевой терапии – с 26% до 42% (р<0,01; рис.1) и медиану общей выживаемости – с 16 мес. до 21 мес. (р<0,01) [1].
Рисунок 1. Распределение больных раком легкого I стадии ≥75 лет по типу лечения 1999-2007 гг. [1].
С начала 2000-х годов частота отказов от операции в пользу SBRT (по данным Национальной раковой базы данных США, крупнейшего хранилища информации по лечению рака легкого в мире) начала возрастать – но, тем не менее, за период 2004-2016 не достигла и 2% [2]. Среди сотен тысяч пролеченных больных с ранним РЛ в мире – лишь немногие тысячи тех, кто предпочел облучение операции. Можем ли мы представить себе, что это были за пациенты? Скорее всего, те, кто при главенствовании хирургического метода, как основного в лечении РЛ, предпочел ограничиться меньшим риском, вероятнее всего – ввиду не самого оптимального для операции состояния, несмотря на то, что тогда, в начале 2000-х, альтернатива в виде СБРТ вряд ли была адекватно описана пациентам. Возможно, одна из причин плохого набора больных в 3 проспективных рандомизированных исследования (STARS, ROSEL и RTOG 1021), призванных сравнить эффективность СБРТ и операции, состояла в схеме отбора, когда основным распределяющим звеном был хирург. Авторитет хирурга в лечении раннего рака легкого всегда был непререкаем. Но всегда ли он был объективен в рекомендации выбора и в описании альтернативного метода – SBRT? Ответить на эти вопросы уже невозможно. Забегая вперед, скажу, что продолжающиеся сейчас проспективные исследования набирают больных принципиально по-иному: главное звено рандомизации – врач-пульмонолог, который направляет пациентов как к хирургу, так и к радиационному онкологу, и только после этого пациент, получивший полную информацию о вариантах лечения и их возможных последствиях, возвращается к пульмонологу, чтобы сделать свой выбор.
В любом случае, все три исследования были остановлены по причине плохого набора в группы лучевой терапии. Однако результаты лечения пациентов из 2 исследований (STARS и ROSEL) все же были проанализированы в совокупности и опубликованы в 2015 году [3] – и вызвали немало шума и волнений, иронии и споров со стороны разных представителей мирового онкологического сообщества, касавшихся в первую очередь малого числа больных в анализе. Тем не менее, аргумент №1: практически по всем показателям SBRT выигрывала у операции: 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 86% против 80%, выживаемость без отдаленных метастазов за 3 года – 97% против 91%, не говоря уже о значительно более низкой токсичности. Да, частота как локальных, так и региональных рецидивов была выше в группе облучения (4% против 0% и 10% против 4% соответственно) – но это никак не сказалось на результатах общей выживаемости (95% против 79% за 3 года).
Последовали многочисленные доводы от приверженцев хирургического метода – однако единственно весомыми научными данными, на которые они могли опираться, были лишь результаты ретроспективных сравнительных анализов, в лучшем случае – с сопоставлением данных по каким-либо параметрам (propensity score matching analyses). Аргумент №2 – изначально более низкий уровень доказательности ретроспективных работ в сравнении с проспективными. Подобных анализов в доступной литературе можно обнаружить массу: одни из них демонстрируют явное превосходство операции [2, 4-6], другие – отсутствие преимуществ хирургического метода и равноценность обоих подходов [7-9]. Что интересно: когда четкие доказательства превосходства того или иного метода (то есть проспективные данные) отсутствуют, большую роль начинает играть способность автора интерпретировать имеющиеся результаты и маневрировать меж ними так, как ему, автору, удобно, поэтому и выводы этих многочисленных анализов так различаются. Но самое главное – это то, что ретроспективные анализы, сколь много бы их ни было, никогда не смогут конкурировать по уровню доказательности с проспективными данными по причине изначальной «отобранности» больных, идущих на более агрессивное лечение, да и, повторюсь, число пациентов, пролеченных SBRT, несопоставимо с количеством прооперированных: практически в каждом ретроспективном анализе число оперированных превышало десяток тысяч, тогда как количество больных после SBRT было в разы меньше.
Обратимся к чаще всего цитируемому и наиболее мощному аргументу сторонников хирургии – крупнейшему ретроспективному анализу с сопоставлением данных Rosen et al. [10] – и рассмотрим его результаты, критически прищурившись. Пациенты были взяты из Национальной раковой базы данных, все они были пролечены в период с 2008 по 2012 годы по поводу НМРЛ T1-2N0M0 хирургическим методом (13562 пациента) или SBRT (1781 больной). Основным преимуществом данного анализа авторы называют тот факт, что для сопоставления были отобраны «здоровые в соматическом плане» пациенты. В результате операция позволила добиться 59% 5-летней общей выживаемости, а SBRT – вдвое худших результатов (всего 29% ОВ за 5 лет). Казалось бы, несомненная победа скальпеля над лучом, на первый взгляд. Однако не стоит торопиться делать выводы.
1. Так называемая операбельность в группе SBRT определена ретроспективно и потому сомнительна: основные факторы риска не были учтены и остались неизвестны (ECOG, индекс коморбидности, функция легких – эти данные просто отсутствуют в NCDB); при этом вот уже два десятилетия методом SBRT лечатся все же преимущественно неоперабельные пациенты с изначально худшим прогнозом – даже если ретроспективно (!) авторами и был выставлен индекс коморбидности 0.
2. Средний возраст в группе SBRT был выше (75,5 лет против 66,6 лет).
3. Показатели 3-летней ОВ по данным Rosen et al. соответствуют таковым, полученным в известных проспективных исследованиях II фазы по SBRT для неоперабельных больных (табл.1).
Таблица 1. Показатели 3-летней ОВ после SBRT у неоперабельных больных (по данным проспективных исследований II фазы + ретроспективного исследования Rosen).
| Автор, год | Количество пациентов | 3-летняя ОВ |
|---|---|---|
| Fakiris, 2009 | 70 | 43% |
| Baumann, 2009 | 57 | 60% |
| Timmerman, 2010 | 55 | 56% |
| Ricardi, 2010 | 62 | 57% |
| Bral, 2011 | 40 | 52% |
| Nagata, 2015 | 100 | 60% |
| Rosen, 2016 | 1781 | 53% |
Результаты этих проспективных исследований II фазы признаны высоко состоятельными и выглядят схожими у разных авторов – 50-60% ОВ за 3 года. Подчеркиваю: речь шла о неоперабельных по медицинским противопоказаниям больных. В сравнении с ними «соматически здоровые» пациенты из ретроспективного анализа Rosen уже не кажутся такими сохранными. Наиболее приемлемое объяснение тому – NCDB не позволяет корректно идентифицировать истинно операбельных пациентов, и больные в группе операции были все же «здоровее» и имели изначально лучший прогноз.
4. Доза SBRT имеет значение. В анализе Rosen менее половины всех больных получили биологически эквивалентную дозу (БЭД) ≥130 Гр. Метод SBRT пребывал на пути становления, долгое время считалось, что БЭД в 100 Гр и выше достаточно для обеспечения хорошего локального контроля, но в настоящее время дозы менее 130 Гр в биологическом эквиваленте считаются субоптимальными. По данным метаанализа Moreno AC et al. 2020 года, 5-летняя ОВ при субоптимальных БЭД 100-129 Гр не превышает 30% [11]. Сейчас наиболее адекватным режимом для SBRT при периферических опухолях является подведение 54-60 Гр за 3 фракции, что обеспечивает БЭД свыше 150 Гр.
5. В исследовании Rosen 16% больных из группы хирургического лечения получали адъювантную химиотерапию по поводу выявленных метастазов в лимфоузлах, тогда как в группе SBRT – не более 2%. Понятно, что вероятная прибавка к ОВ от ХТ невелика (около 5%) и не может объяснить такую разницу в 5-летней ОВ, но это еще раз подтверждает: пациенты оказывались в разных условиях и в плохо сопоставимых когортах. В пересчете на количество больных в группах адъювантное лечение в группе SBRT получали единицы, тогда как в группе операции – более 2 тысяч пациентов. В любом случае, ограничения и погрешности любого ретроспективного исследования не могут быть преодолены только сопоставлением. Только проспективные рандомизированные исследования с четкими критериями отбора в группы и соблюдением максимально одинаковых условий продемонстрируют истину.
В настоящее время три проспективных рандомизированных исследования успешно продолжают набор пациентов в группы хирургического лечения и SBRT:
Результаты STABLE-MATES ожидаются к декабрю 2024 года, а VALOR – только в 2027 году. Но – время летит быстро.
Аргумент №3 – летальность после операции или SBRT.
Без сомнения, операция в руках надежного опытного хирурга чаще всего безопасна – но все-таки не всегда. Риск летального исхода хирургического вмешательства, пусть минимальный, но существует. Современная радиотерапия руках опытного радиотерапевта все же безопаснее. По данным того же анализа Rosen, летальность в группе SBRT отсутствовала, тогда как в группе операции после сопоставления результатов 30-дневная летальность составила 5%, 90-дневная – 8%. В крупнейшем анализе Stokes et al. [12] на основании результатов лечения почти 85 тысяч пациентов (данные NCDB), пролеченных хирургическим путем или методом SBRT, относительные риски 30- и 90-дневной летальности после операции составили 3,06 и 1,52 соответственно, демонстрируя преимущества консервативного подхода. При этом чем старше была возрастная группа, тем более значительной оказывалась разница в показателях летальности после операции и SBRT (рис.2).
Рисунок 2. Кумулятивный риск 30- и 90-дневной летальности после операции и SBRT в различных возрастных группах [12].
Все ли пациенты будут согласны идти на потенциальный риск летального исхода, который минимум в 2 раза (а то и больше) выше после операции, помня и о всех «прелестях» послеоперационного периода (боль, более длительное восстановление и т.д.), если альтернативный подход зачастую даже не приводит к ухудшению состояния, и пациент способен лечиться амбулаторно, продолжать жить обычной жизнью и даже работать?
Осложнения могут присутствовать после каждого лечения, но частота побочных эффектов ниже после SBRT, поэтому метод применяется даже у неоперабельных по медицинским показаниям пациентов. К наиболее серьезным и клинически значимым осложнениям SBRT относятся лучевой пульмонит III степени и выше (4-8% случаев, чаще связанный с индивидуальной повышенной чувствительностью легочной ткани к излучению, предугадать которую заранее пока невозможно), переломы ребер (около 2% – при локализации опухоли вблизи ребра) и боли в грудной клетке (7-28% по данным разных авторов), чаще преходящие и несильные – в отличие от хронического болевого синдрома примерно у 30% оперированных больных, плюс риск развития инфекционных, тромбэмболических осложнений, кровотечений после операции, требующих повторного вмешательства и др. В связи с этим следующий аргумент №4 – качество жизни, на которое ориентируются многие пациенты, возможно, даже в большей степени, чем на отдаленные результаты – если им дан выбор. Предпочтения самого пациента должны быть учтены после предоставления информации о возможных опциях. Ранний рак легкого – та пациенто-ориентированная клиническая ситуация, где именно сам больной должен сделать выбор. Проспективных работ по сравнению качества жизни после операции и SBRT нет, за исключением данных упомянутого выше исследования ROSEL, в котором качеству жизни было уделено внимание и отмечено, что SBRT в значительно меньшей степени влияет на QoL, чем операция. Есть результаты различных опросов пациентов, затрагивающих этот важный аспект. Так, по данным опроса 102 больных, прошедших SBRT (в том числе и после ранее проведенного оперативного лечения) в MD Anderson Cancer Center [13], изначально (до разговора с радиационным онкологом) более половины больных не имели представление о методе SBRT. После проведенной SBRT 92,3% пациентов отметили значительно меньше побочных эффектов, чем после операции, 59,3% подчеркнули удобство SBRT и то, что SBRT сопряжена со значительно меньшим стрессом (87,9%). В сравнении с операцией все 100% больных отметили быстрое восстановление, необязательность ухода, низкий уровень тревожности, а 89,7% предпочли бы SBRT операции, если б речь шла о первичном лечении.
Лучшая информированность пациентов способна привести к смене предпочтений. Оказывается, кроме вышеперечисленных проспективных исследований по сравнению результатов SABR и операции, еще одно британское исследование (SABRTooth) набирало пациентов с 2015 года, однако в 2017 году было закрыто по причине плохого набора в группы рандомизации – но ситуация была уже иной, нежели для STARS&ROSEL: пациентов, предпочитавших нехирургический подход, оказалось в 3 раза больше.
Аргумент №5: предпочтения профессиональных сообществ. Эра ковида внесла беспрецедентные изменения в практику онколога, заставляя не раз пересматривать стандартные подходы и делать выбор в пользу наиболее приемлемых и наименее опасных для больного в этот сложный период, чреватый риском инфицирования, осложнений и смерти от коронавирусной инфекции. Так, Консенсусом нескольких хирургических сообществ (ACS, AATS, др.) в 2020 году в ситуации с высоким риском инфицирования для больных с опухолями 2 см и менее (N0) предложены варианты отсрочивания операции в пределах 3 месяцев или проведения альтернативного лечения, т.е. SBRT [14]. Учитывая тот факт, что отсрочивание лечения и при I стадии НМРЛ более чем на 8-12 недель, по многим данным, чревато снижением ОВ, выбор выглядит очевидным.
В марте 2020 года 32 эксперта из 16 европейских и 16 североамериканских стран также участвовали в консенсусе ASTRO/ESTRO и проголосовали за наиболее адекватные подходы к лечению РЛ в условиях ковида [15]. Предпочтение для больных операбельным РЛ I стадии было на 100% отдано SABR по причине не только возможности проведения лечения в сроки, но и с минимальным числом посещений лечебного учреждения, меньшим риском инфицирования, меньшим риском осложнений и смерти по сравнению с операцией. Как долго нам всем предстоит жить и работать в условиях массового распространения коронавирусной инфекции, неизвестно, но уже ясно, что эта ситуация приведет к росту частоты проведения SBRT во всем мире, повышению мастерства радиотерапевтов и значительному прогрессу этого метода.
Аргумент №6: в ситуации с РЛ I стадии вполне приемлемым выглядит подход типа Watch&Wait, с вариантом сальважной операции при установленном прогрессировании. В крупном ретроспективном анализе из MDACC [16] из 912 пациентов, ранее прошедших SABR по поводу раннего РЛ, у 102 возникли изолированные рецидивы, по поводу чего они получали локальное сальважное лечение (повторная SBRT, операция, термоабляция) или ХЛТ/ХТ. Оказалось, что 5-летняя ОВ пациентов с локальным рецидивом после сальважного лечения оказалась такой же, как и у больных без рецидива (57,4% против 54,9%; р=0,65). При этом летальность сальважного лечения отсутствовала. При возникновении локорегиональных рецидивов с вовлечением лимфоузлов средостения выживаемость была хуже (31,1% за 5 лет), соответствуя таковой при НМРЛ III стадии и требуя, чаще всего, комбинированного химиолучевого лечения. Таким образом, SBRT с последующей W&W могут быть неким компромиссом, особенно в период пандемии, когда приходится откладывать запланированную операцию на несколько месяцев.
Аргумент №7: нужна ли вообще операция, если SABR также способна полностью ликвидировать опухолевые клетки в очаге, т.е. привести к полному патоморфологическому регрессу? Сомнение на этот счет может внести исследование II фазы MISSILE [17], в котором 40 пациентов с НМРЛ T1-2N0M0 получали SBRT (54 Гр за 3 фракции, 55 Гр за 5 или 60 Гр за 8 фракций в зависимости от локализации опухоли и ее близости к критическим структурам), а через 10 недель были оперированы. При вполне приемлемой токсичности и отсутствии летальности полный патоморфологический регресс был зафиксирован в 60% случаев. Такой разочаровывающий процент не коррелирует с высокими показателями локального контроля, представленными в ранее упомянутых проспективных исследованиях II фазы с SABR, и наводит на мысль, что ответ на высокие дозы облучения пока недостаточно понятен и требует изучения на клеточном и биологическом уровне.
Во-первых, возможно, для развития pCR требуется больше времени, и не через 10, а через 15-16 недель патоморфологическая картина была бы иной. Во-вторых, неясно, сохраняют ли выжившие опухолевые клетки свой репродуктивный потенциал. В исследовании MISSILE оценка препарата производилась путем окрашивания гематоксилин-эозином по внешнему виду клеток при микроскопии. Есть данные лабораторных исследований на животных, которые демонстрируют: после SABR опухолевые клетки могут выглядеть жизнеспособными при стандартном окрашивании и гистологическом анализе – но фактически сенесцентными, деградировавшими вследствие накопившихся повреждений ДНК [18]. Такие клетки никогда уже не смогут размножаться и обладать иными свойствами жизнеспособной опухоли. Возможно, требуется более глубокая оценка истинной репродуктивной способности клеток, особенно с учетом того, что высокие дозы излучения обладают дополнительным спектром воздействия на опухоль.
Механизм действия больших доз излучения более универсален, чем малых. Помимо непосредственного воздействия на ДНК клетки, дозы свыше 6 Гр способны вызвать:
В отличие от скальпеля, который только одномоментно ликвидирует видимую опухоль, но не оказывает никакого влияния на возможные микрометастазы, излучение способно действовать подобно вакцине in situ: разрушая опухоль, предоставлять антигенную информацию об опухоли Т-специфическим лимфоцитам, запуская иммунный ответ. И новый подход, который в настоящее время активно исследуется, возможно, вскоре продемонстрирует нам эффективность комбинации SABR и иммунотерапии при раннем раке легкого. Первые интересные данные уже появляются.
Проспективное исследование II фазы из 2 медицинских центров Нью-Йорка, подобное MISSILE, но с добавлением иммунотерапии дурвалумабом к SABR на неоадъювантном этапе, включало 30 пациентов, получавших SABR + ИТ, и 30 больных, которые получали только дурвалумаб до операции [19]. Примечательно, что облучение проводилось в значительно меньших дозах, чем в MISSILE – всего 3 фракции по 8 Гр – и оказалось безопасно, с развитием осложнений 3-4 степени в пределах 20% случаев, без токсичности 5 степени. Все пациенты были резектабельны, имея I-IIIA стадии. По 26 пациентов в каждой группе были прооперированы. В результате максимальный патоморфологический ответ зафиксирован в 6,7% случаев из группы неоИТ и в 53,3% – в группе неоSABR + ИТ, у половины – полный ответ. Несмотря на присутствие в группах пациентов не только с ранним, но и местнораспространенным процессом, малые дозы лучевой терапии и более короткие сроки до операции, можно предположить, что комбинация иммунотерапии и SABR способна не только увеличить частоту pCR, но и максимально отсрочить клиническую манифестацию как локального, так и отдаленного прогрессирования за счет синергизма ИТ и облучения. В настоящее время не менее 8 проспективных исследований I, II и III фазы оценивают безопасность и эффективность SABR в комбинации с иммунопрепаратами, остается дождаться их непосредственных и, главное, отдаленных результатов.
Аргумент №9 связан с дальнейшими перспективами развития технологий лучевой терапии. Маловероятно, что в ближайшие годы что-то принципиально изменится в хирургических подходах – а лучевая терапия, уже совершив колоссальный прогресс за столетие, продолжает стремиться к безграничному совершенству. Те технологии, о которых мы с придыханием говорили еще недавно – IMRT, VMAT, gating, 4D КТ и др. – в настоящее время доступны и широко используются в большинстве российских центров. Мы же с интересом смотрим на исследования наших европейских и американских коллег, связанные с внедрением в клиническую практику технологии FLASH-терапии. Для справки: технология FLASH позволяет подвести дозу в 40 Гр и выше за секунду, тогда как при конвенциональном облучении ткани получают 0,03 Гр в секунду – такая мощность луча действительно делает его подобным скальпелю и не оставляет опухоли никаких шансов, при этом ограничиваясь только опухолевым очагом без захвата окружающих тканей. Данные первых доклинических и клинических испытаний по FLASH-терапии показывают хорошую переносимость лечения и обнадеживающие результаты, в том числе и при раке легкого. Разработка этого метода может стать переломным моментом в радиотерапии, но это потребует определенного количества времени, сил и денег, чтобы довести до ума не только техническую часть, но и разработать абсолютно новые стандарты лечения для такой многообещающей методики.
Наконец, главный аргумент (№10) – но, уверена, не последний! – был представлен на конгрессе ASCO 2021, и публикация в журнале Lancet Oncology также не замедлила себя ждать [20]. Дело в том, что авторы исследования STARS после публикации совокупных результатов в 2015 году не бросили работу, а продолжили набор пациентов в группы SBRT и операции по прежнему протоколу! На момент доклада исследование включало уже свыше 300 больных, прослеженных более 5 лет. И тенденция полностью сохранилась: 5-летняя общая выживаемость оказалась достоверно лучше в группе лучевой терапии – 87% против 84%, p=0,012, HR 0,411 (95% CI 0,193-0,875; p=0,021). При этом отсутствовали различия между группами в БРВ, раково-специфической выживаемости, кумулятивной частоте рецидивов (рис.3). Данные демонстрируют, что SBRT при раннем раке как минимум не хуже, чем операция. В недалеком будущем консервативный метод лечения – SBRT – станет абсолютно адекватной альтернативой операции не только для тех пациентов, которые не способны ее перенести, но и у сохранных больных ранним НМРЛ без явной сопутствующей патологии, и выбор будет исключительно за пациентом.
Рисунок 3. Общая выживаемость (А), выживаемость без прогрессирования (В) и раково-специфическая выживаемость (С) больных с НМРЛ I стадии после SABR или видеоассистированной лобэктомии с медиастинальной лимфодиссекцией [20].
Вопросы, которые вызывают больше всего сомнений в отношении SBRT рака легкого I стадии – это проблема верификации опухоли малого размера до начала лечения и оценки эффекта лечения и диагностики рецидивов в условиях наличия постлучевого фиброза, затрудняющего сам процесс диагностики.
Получить материал для верификации из небольшой опухоли, располагающейся в глубине легкого или в непосредственной близости от критических структур, не всегда представляется возможным. С одной стороны, начинать лучевую терапию без морфологического подтверждения рака мы не должны. С другой стороны, попытки верификации могут нести настолько серьезные риски, особенно для соматически неблагополучных пациентов, что этот вопрос для части больных останется открытым. На помощь приходят диагностические методы – КТ и ПЭТ/КТ, используемые в настоящее время весьма широко. По данным многих авторов, при отсутствии возможности получения морфологической верификации диагноз злокачественной опухоли устанавливается на основании комбинированной информации, полученной двумя этими методами – наличие патологического накопления FDG в очаге и/или наличие ранее не обнаруживаемого, растущего и проявляющего признаки злокачественности образования по КТ. В России окончательный диагноз подкрепляется еще и печатью мультидисциплинарного консилиума. Международные рекомендации за последние годы снизили градус строгости в плане необходимости верификации до начала лечения. Так, если в рекомендациях ESMO 2017 года сказано, что «у больных с клиническими I-III стадиями патоморфологическая диагностика рекомендована до начала любого лечения», но при этом «исключением являются случаи, когда опытная мультидисциплинарная команда решает, что попытка получения верификации неприемлема для пациента, а вероятность злокачественной опухоли высока по клиническим признакам и данным методов визуализации» [21], то в рекомендациях NCCN 2020 года значится, что «у больных с серьезным подозрением на наличие I или II стадии рака легкого (в соответствии с факторами риска и рентгенологической картиной) биопсия до операции не нужна» [22].
Более того, в плане частоты отсутствия верификации до начала лечения и риска радикально пролечить опухолевое образование, не являющееся злокачественным, радиотерапевты находятся в одинаковом положении с хирургами: нередко пациент идет на радикальную операцию лишь с подозрением на злокачественную опухоль. По данным крупного анализа из Нидерландов [23], среди более чем 10 тысяч пациентов, оперированных по поводу рака легкого за 2010-2015 гг., 36% не имели морфологического подтверждения злокачественного процесса, причем чем меньше была опухоль, тем реже верификация до операции (менее 50%). При этом авторы целой серии исследований отмечают, что частота обнаружения доброкачественных опухолей (следовательно, и ненужных радикальных операций) варьирует от 5% до 20%. Без сомнения, необходимо стремиться к достаточному уровню верификации до начала лечения, но каков он должен быть, этот уровень – вопрос скорее философский. Установи планку слишком высоко – и часть пациентов со злокачественными опухолями останутся без лечения, низко – получишь риски осложнений от ненужных лечебных интервенций. Решение опытной мультидисциплинарной команды, согласованное с пациентом, осведомленным обо всех рисках, – нам всем в помощь.
Вопрос о качественной оценке эффективности SBRT и диагностике рецидивов – это вопрос подготовки врачей-диагностов. В литературе имеется немало обзоров и статей с подробным описанием диагностической картины в легких после SBRT с течением времени, получаемой с помощью КТ или ПЭТ/КТ, а также описание КТ-признаков локальных рецидивов, на которые можно ориентироваться специалистам [24, 25]. Систематическое обучение диагностов в связи с постоянно изменяющимися условиями, при постоянном развитии консервативных методов лечения – это залог более качественной диагностики и оценки результатов любого лечения.
SBRT в России делают уже многие, делают успешно, и чем более частой станет подобная практика, тем выше будет качество и эффективность облучения с помощью этой методики. Проведение SABR у неоперабельных пациентов уже стало стандартом лечения во всем мире. Будут ли ситуации, когда я, радиотерапевт, отдам предпочтение хирургическому методу у больного с РЛ I стадии? Без сомнения – если я буду понимать, что облучение оптимальными аблативными дозами, способными обеспечить длительный локальный контроль и лучшие отдаленные результаты, нежелательно по причине высоко риска осложнений (к примеру, при ультрацентральной локализации опухоли или при сугубо периферическом расположении опухоли вблизи ребра, что чревато его переломом и хроническим болевым синдромом), когда необходимо изменять режим фракционирования и снижать БЭД у сохранного пациента с хорошим прогнозом. Но в ситуации, когда есть возможность и провести SABR в оптимальных дозах без явного риска вызвать осложнения, и выполнить ВАТС органосохраняющую операцию, окончательный выбор должен сделать пациент, получив полную адекватную информацию в отношении обоих методов от квалифицированного мультидисциплинарного консилиума.
Всего проголосовало: 196
Нет
Несомненно ЛТ предпочтительнее операции , но при ее выборе мы должны быть четко уверены , что нет поражения лимфатических узлов
Только операция
Эффективность обоих методов почти равноценная, о чем нужно сообщить пациенту и предлагать ему делать выбор.
Без сомнения, региональные рецидивы в лимфоузлах средостения - это то, чего хотелось бы избежать. Но: 1) от этого не застрахованы и прооперированные пациенты; 2) STARS демонстрирует, что это не влияет на ОВ (будем ждать дальнейших результатов); 3) при качественной диагностике и патоморфологическом стадировании средостения процент рецидивов не так высок, и, полагаю, что дальнейшее развитие SBRT будет стимулировать и более широкое применение малоинвазивных диагностических процедур, и это здорово; 4) есть и сальважное лечение, которое дает эффект (см.статью). Спасибо за комментарии!
«Радикальность» излечения при sbrt не доказана
Дмитрий, разве после операций больные с 1 стадией не рецидивируют никогда? Неужели хоть один метод может гарантировать абсолютную и безупречную радикальность в онкологии?
SBRT не является окончательный методом легче ия, в противовес хирургии высоким уровнем осложнений. Возможно использование у избранного континента больных. При прочих равных условиях хирургия предпочтительней.
No comments
Хирургия
При наличии современных ускорителей только SRBT
Vats хирургия
Аргументы Натальи Владимировны нахожу более убедительными. Нужны проспективные исследования. Тревожит недостаточно академичное отношение хирургов к дооперационной верификации диагноза и к дооперационному стадированию… качество лимфодиссекции тоже требует отдельного рассмотрения….Отрадно, что сторонники SBRR столь щепетильны именно в этих вопросах. Нужны исследования и «круглые столы». Спасибо.
Голосую за хирургию
Голосую за хирургию. Все-таки не понятно, как соотносится "лучевая" хирургия без воздействия на лимф.узлы при раке 1 ст. Диагностические ошибки в отношении округлых теней в легком сплошь и рядом в клинической практике. Что будет, если облучить туберкулезный фокус? Это особенно касается стран с высоким бременем туберкулеза.
Лучевая терапия предпочтительнее. Выбор делает пациент после получения полноценной информации.
Однозначно хирургическое лечение.
Очень важная дискуссия, спасибо организаторам. Я проголосовал за SBRT. Даже в отсутствие убедительных данных из рандомизированных анализов, этот подход выглядит не хуже хирургического. Уверен, при расширении показаний к облучению в отношении более сохранных молодых больных, ЛТ может получить преимущество за счёт меньшей частоты осложнений. Но, разумеется, оба метода должны существовать.
Может все таки облучение, но при условии неоперабельности пациента.
Голосую за лучевую терапию, отличный альтернативный метод!
Добавление адъвантного и неоадъювантного лечения (ИТ, ИТК) показали высокие результаты лечения (известен гистотип опухоли и мутации); Недостаточно данных о SBRT т.к. отсутствуют собственный опыт и данные российских центров (вопрос об опыте радиотерапевта в этом вопросе и распространенность методики на данный момент времени). SBRT у неоперабельных пациентов по соматическим показаниям - несомненно. Вопрос об адекватном стадировании также вызывает вопросы
Глубокоуважаемая Наталья Владимировна, хочу выразить Вам огромную благодарность за возможность познакомиться, всем заинтересованным в применении наилучших методов лечения для наших пациентов, с последними успехами стереотаксической лучевой терапии рака легкого I стадии.
Тем не менее, мне хочется внести ясность по поводу выигрыша SBRT по всем показателям 3-х летней выживаемости в объединенном анализе двух незавершенных исследований (STARS и ROSEL) 2015 года[3]) – (Ваш аргумент №1). Нужно отметить, что исследователи STARS после критики результатов публикации из-за небольшого количества пациентов, неоднородности между протоколами исследования, коротким периодом наблюдения и из-за вопросов использования хирургических подходов все-таки возобновили набор новых пациентов (80 пациентов SBRT против 352 больных VATS L-MLND).
В сентябре 2021 года были опубликованы [The Lancet onc., 2021] отдаленные результаты обновленного исследования STARS (и это пока единственная публикация отдаленных результатов SBRT vs. VATS L-MLND)!
По результатам этой публикации говорится уже не о преимуществах SBRT, а о сопоставимых результатах общей выживаемости (первичная конечная точка) (hazard ratio 0·86 [95% CI 0·45–1·65], p=0·65).
Хочется обратить внимание на вторичную коечную точку - количество рецидивов:
Из-за маленькой выборки (всего 80 пациентов) не было обнаружено достоверных различий между группами в частоте 5-летних местных рецидивов (прошу обратить внимание только на цифры) - 6,3% для группы SABR против 1,3% для VATS L-MLND (p=0,10) и частоте отдаленных метастазов - 8,8% против 4,0%, (p=0,19). Однако даже такой выборки было достаточно для статистически значимых различий по частоте региональных рецидивов между SABR и VATS L-MLND 12,5% против 2,7%, (p=0·017 ). А кумулятивная частота любого рецидива в течение 5 лет составила 17,6% для SABR и 8,0% для VATS L-MLND (p= 0·051).
Еще в отношении возможности операции без верификации до оперативного вмешательства – это абсолютно приемлемая тактика во всем мире. Такие операции есть и будут – поскольку риск тяжелейших осложнений после диагностических процедур иногда выше, чем само оперативное вмешательство. Только сопоставление результатов операции и SBRT без верификации просто недопустимо поскольку при неподтверждении диагноза рака легкого после операции больной будет исключен из базы по отслеживанию отдаленных результатов, а после SBRT больные без рака легкого (ложноположительные в том числе и по ПЭТ-КТ) будут продолжать добавлять очки в пользу SBRT.
Таким образом, на сегодняшний день, обоснованным показанием к назначению SBRT операбельному больному периферическим раком легкого I стадии следует считать:
• отказ пациента от оперативного лечения
• морфологическая верификация опухолевого процесса
• обязательное EBUS, EUS, ПЭТ-КТ подтверждение отсутствия опухолевого поражения региональных лимфоузлов
Дорогой и глубокоуважаемый Евгений Владимирович!
Мне чертовски лестно видеть Вас среди тех, кто не обошел дискуссию стороной, а оставил комментарий - это означает, что вслед за Вами, как за одним из лидеров торакальной онкологии, целая команда торакальных хирургов страны более пристально, надеюсь, обратила внимание не только на аббревиатуру "SBRT", но и ознакомилась с аргументами представителей нехирургического онкосообщества. Свою программу-минимум считаю достигнутой)
В отношении STARS&ROSEL 2015. На мой взгляд - это был мощный пусковой момент для поиска истины. Даже такое маленькое исследование заставило приверженцев хирургического метода, авторитет которого тогда был почти абсолютно непоколебим при раннем раке легкого, искать доводы, творить десятки PSМ analyses, доказывать, что конкурирующий метод годится лишь для тех больных, кого оперировать нельзя, от безысходности. Новый STARS и не претендовал на демонстрирование superiority - это было исследование non-inferiority, которое вполне со своей задачей справилось, при том, что 1) были набраны новые больные, 2) исследование проводилось в рамках одного авторитетного центра. По данным STARS 2021, SBRT НЕ ХУЖЕ, чем ВАТС лобэктомия при I стадии, и пока это стоит признать. Но - это лишь начало пути. Без какого-либо шапкозакидательства жду результатов трех крупных проспективных исследований - но уверена, что за это время мы увидим и немалое количество более мелких, которые при совокупном анализе позволят более четко увидеть истину. Если истина будет достоверно в пользу операции - я честно пожму руки всех торакальных хирургов и приберегу наши любимые лучи только для неоперабельных пациентов.
По поводу более высокой частоты рецидивов после SBRT: без сомнения, она существует, хотя и невысока. Но, как я уже писала в одном из комментариев выше, по данным STARS 2021 ни на общей, ни на раково-специфической выживаемости это не сказалось - благо есть различные варианты лечения (повторная SABR, операция, аблация, ХЛТ/ХТ) на случай рецидива, от которого не застрахован НИ ОДИН пациент, ни радикально прооперированный, ни облученный. А так ли уж часто хирурги любят идти на повторную операцию при рецидиве?
Вопрос верификации - отдельная тема для обсуждения. Я абсолютно согласна с Вами, что "обязательное EBUS, EUS, ПЭТ-КТ подтверждение отсутствия опухолевого поражения региональных лимфоузлов" должно быть, и уверена, что более широкое применение метода SBRT как раз и позволит восполнить этот чересчур частый диагностический пробел в лечении больных раком легкого. Ранним и операбельным раком легкого.
Спасибо большущее!
Прекрасная дискуссия, отражающая уровень готовности профессионального сообщества к научному и клиническому развитию. Отдавая должное классической хирургии, я голосую за развитие радиохирургии - Наталья Владимировна более аргументированно защищает перспективы развития нехирургических методов лечения рака легкого. И это очень хороший раздражитель для хирургов: в аргументированном споре рождается истина. Доля нехирургических методов лечения рака легкого, несомненно, будет увеличиваться.
