08.12.2021
История вопроса
На протяжении многих лет локализованные опухоли легкого лечили хирургическим методом, который, к сожалению, не приводил к излечению более чем в половине случаев для всех операбельных стадий.
В связи с тем, что четыре из пяти рецидивов заболевания сопровождались появлением отдаленных метастазов, основную роль в снижении вероятности рецидива должна была играть системная терапия [1]. До недавнего времени главным методом системного лечения для больных без активирующих мутаций являлась цитотоксическая терапия, которая в силу своей невысокой противоопухолевой активности при НМРЛ позволяла снизить риск рецидива лишь на 7-10% [2]. Интеграция иммунотерапии в алгоритмы паллиативного лечения диссеминированных пациентов и поддерживающей терапии после химиолучевой терапии при местнораспространенном заболевании позволила у части больных достичь существенных показателей выживаемости без прогрессирования, зачастую равносильных излечению от опухолевого процесса [3].
Терапия ингибиторами контрольных точек на раннем этапе
Безусловно, большие надежды возлагаются на терапию ингибиторами контрольных точек на раннем этапе. Первым достижением в этом поле стали результаты исследования IMPower 010, представленные на ASCO 2021 [4]. Впервые была показана возможность улучшения результатов хирургического лечения применением терапии атезолизумабом.
На настоящий момент достоверные различия в показателях выживаемости достигнуты для первых двух конечных точек – безрецидивной выживаемости (БРВ) в группе PD-L1 позитивных пациентов с II-IIIA стадией и для всех больных со II-IIIA стадиями [5]. В ожидании окончательных результатов исследования и соотношения показателей общей продолжительности жизни между группами, несмотря на однозначную достоверность представленных результатов, сохраняется вопрос о прогностической роли экспрессии PD-L1, продемонстрировавшей существенное влияние на БРВ при внутригрупповом анализе.
Риски рецидива после хирургического лечения
Наряду с исследованием новых возможностей адъювантного лечения существенному переосмыслению подвергается и оценка риска для больных после хирургического лечения. Несмотря на неудовлетворенность результатами только операции, радикальное удаление опухоли все-таки может полностью излечить около 30-40% пациентов, для которых дополнительные системные воздействия, например, цитотоксическая или иммунотерапия, представляют риск непосредственной и отсроченной токсичности [6].
В этому году сразу несколькими группами были представлены данные о прогностическом значении сохранения циркулирующих опухолевых ДНК (цоДНК) на различных – от одной недели до трех месяцев – периодах после операции [7,8]. Так, выживаемость пациентов с определяемой цоДНК была достоверно хуже, независимо от примененного послеоперационного лечения, чем у больных без цоДНК. Вполне возможно, что имплементация этого подхода, впервые апробированного при опухолях толстой кишки, позволит в будущем части больных избежать ненужного периоперационного лечения.
Ингибиторы контрольных точек в предоперационном периоде
С некоторым отставанием развивается альтернативный подход, заключающийся в предоперационном применении ингибиторов контрольных точек. В этом году представлены результаты работы CHECKMATE 816, в которой исследовалась роль 3 циклов химиоиммунотерапии до операции в достижении полного патоморфологического ответа и бессобытийной выживаемости [9]. Представленные результаты патоморфологических регрессов (24,0% против 2,2% в контрольной группе цитостатических препаратов) позволяют крайне позитивно оценивать перспективы этого подхода. Тем не менее, даже невиданный ранее pCR на фоне иммунохимиотерапии далек от 100%, что, по крайней мере, на ближайшее время, определяет целесообразность поиска дополнительных маркеров, которые позволили бы предсказать достижение оптимального эффекта. Как это ни удивительно, но исчезновение цоДНК после окончания системного этапа позволяло предсказать достижение полного патоморфологического ответа [8].
Изменение прогноза для местнораспространенных опухолей
Применение иммунотерапии существенно изменило также прогноз для пациентов с местнораспространенными опухолями. Первым в своем классе ингибитором контрольных точек, зарегистрированным для применения в поддерживающем режиме после окончания ХЛТ, стал дурвалумаб. Мы продолжаем получать результаты длительного наблюдения за больными в исследовании PACIFIС [10].
До 4-х лет без прогрессирования заболевания доживают 35% пациентов, а до 5-ти – 33,1% – вполне достаточно, чтобы надеяться на достижение на этом уровне фазы плато. Это подтверждают представленные в 2021 году результаты расширенного доступа к дурвалумабу – PACIFIC-R, также как и работы с аналогичными по механизму действия препаратами, например, сугемалимабом в работе GEMSTONE-301 [11,12]. Результаты расширенного доступа подтверждают выявленные ранее закономерности о меньшей эффективности последовательной химиолучевой терапии, а также о существенном влиянии экспрессии PD-L1 на результаты поддерживающей терапии анти-PD-1/L1. Не менее значимым представляется и подтверждение меньшей эффективности анти-PD-L1 у больных с активирующими мутациями [13].
Кроме подтверждения выявленных ранее закономерностей, в этом году были представлены также и результаты применения новых препаратов в поддерживающем режиме. Например, комбинации с антиCD73 олеклумабом и антиNK монализумабом с дурвалумабом позволили существенно увеличить время без прогрессирования болезни (исследование COAST [13]).
Новое в иммунотерапии распространенного рака легкого
Переходя к новым данным о системной терапии распространенного заболевания, представленным на ESMO и WCLC, заметим, что основное внимание – как всегда в последние годы – было направлено на применение иммунотерапии. Так, были представлены данные еще одного ингибитора PD-1 – целиплимаба – в группе с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (≥50%), который в сравнении с платиносодержащей ХТ показал значительное преимущество как в ВДП, так и в ОВ [14].
Любопытно, что сразу в нескольких работах были представлены результаты тщательного анализа реальной клинической практики [15,16]. Отдельный интерес был сконцентрирован также на группе с высокой экспрессией, поскольку именно она может являться «площадкой» для сравнения моноиммунотерапии и иммунохимиотерапии. В работе, представленной S. Peters [15], из более чем 24 тысяч пациентов было отобрано 520 больных с неплоскоклеточным НМРЛ и высокой экспрессией PD-L1. После проведения процедуры псевдорандомизации, направленной на получение равных по основным прогностическим показателям групп, влияние на ВДП и ОВ иммуно- и иммунохимиотерапии было идентичным. Но подгрупповой анализ выявил существенное преимущество комбинированного режима у больных, никогда не злоупотреблявших табакокурением, что подтверждает концепцию меньшей роли текущего поколения ингибиторов контрольных точек в лечении больных с активирующими мутациями, а также позволяет получить значимые основания для выбора оптимального подхода.
На фоне практически полного отсутствия инициированных исследователями оригинальных работ второй фазы значительно выросло число исследований, основанных на ретроспективном анализе реальной клинической практики. Так, многие работы ставили задачу выделения групп с различной чувствительностью к терапии ингибиторами контрольных точек. Среди изученных факторов, позволяющих провести соответствующую стратификацию по уровню чувствительности, можно отметить соотношение нейтрофилов к лимфоцитам и моноцитов к лимфоцитам, уровень глюкозы и поверхность тела на момент введения препарата с иммуноопосредованным механизмом действия, наконец, целый ряд рентгенологических особенностей опухоли [17-19]. Все эти закономерности не позволяют сомневаться в том, что будущие алгоритмы будут включать значительно больше групп пациентов в зависимости от их чувствительности к ингибиторам контрольных точек.
Таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого
Переходя к таргетной терапии НМРЛ с активирующими мутациями, обращу внимание на некоторую подмену понятий, проявившуюся в этой области в последнее время. На протяжении многих последних лет мы рассматривали таргетную терапию, в первую очередь, как лечение, направленное на блокирование конкретного механизма, определяющего патогенез конкретной опухоли и связанного с наличием конкретного нарушения [20]. Тенденции же последнего времени предполагают применение таргетных препаратов на основе моноклональных антител как средств для доставки высокотоксичных цитостатических препаратов, высвобождающихся для реализации противоопухолевого эффекта лишь после связывания антитела носителя с мишенью на поверхности клетки и проникновения в нее. Надо сказать, что успех таких препаратов, как дерукстикан в лечении HER2-позитивных опухолей, предварительные результаты патритумаба-дерукстикана (дерукстикан + антиHER3 антитело) при резистентных к ИТК EGFR-ассоциированных опухолях, успех биспецифичного препарата амивантамаб (антиEGFR + антиМЕТ) позволяют безусловно предполагать смену вектора таргетного воздействия [21,22]. На этом фоне накопление данных об особенностях редких молекулярных нарушений требует для некоторых из них разработки альтернативных лечебных подходов. В качестве примера подобной эволюции можно привести мутации EGFR в 20-м экзоне, продемонстрировавшие ранее отсутствие чувствительности к зарегистрированным низкомолекулярным ингибиторам этого рецептора. В этом году сразу несколько лекарственных препаратов были изучены в данной группе пациентов – два низкомолекулярных ингибитора позиотиниб и мобицертиниб, а также упоминавшийся ранее амивантамаб [22-24]. По ранним результатам, представленным в этом году, наиболее обнадеживающие результаты получены для мобоцертиниба – 17,5 месяца длительности ответа и 24 месяца общей продолжительности жизни.
Подведем итоги. По результатам работ, представленных на конференциях ESMO и WCLC, текущий этап развития лекарственной терапии при опухолях легкого рассматривается как переходный к более раннему применению ингибиторов контрольных точек и новым поколениям ингибиторов при распространенном заболевании. Для опухолей с драйверными мутациями текущие результаты позволяют предположить смену парадигмы в ближайшее время.
Источники:
