30.11.2021
Каждый год результаты сотен исследований транслируются с трибун, а сейчас с электронных площадок мировых онкологических конгрессов. И все большее их число рекомендуют применять новые технологии, в первую очередь иммунотерапевтической направленности, у всех пациентов без привязки к биомаркерам, а иногда и без учета клинической ситуации. Однако при опухолях желудочного кишечного тракта всегда была своя специфика в отношении эффективности иммунотерапии – либо она вообще не работала, либо работала в определенных подгруппах. И если мы делаем акцент на опухолях желудочно-кишечного тракта, то в 2021 году наиболее значимые работы касались только 3 нозологий: рак пищевода, рак желудка и гепатоцеллюлярный рак. Давайте посмотрим, что приведет к изменению рекомендаций к 2022 году по результатам исследований 2021 года и какова специфика назначения иммунотерапии при данных заболеваниях.
Рак пищевода
К 2021 году устоявшимися стандартом ведения больных II/III стадий плоскоклеточного рака пищевода явилось проведение химиолучевого лечения с последующим хирургическим пособием, что по результатам исследования CROSS определяет показатели одногодичной выживаемости без прогрессирования на уровне 55%, а показатели 10-летней общей выживаемости – 38%; в группе аденокарцином значимых различий в общей выживаемости не достигнуто в сравнении только с хирургией [1]. Проведение же адъювантной терапии не улучшает результатов выживаемости после комбинированного лечения [2]. Ситуация поменялась после публикации в 2021 году результатов исследования CheckMate 577, в котором 794 пациента с II/III стадией рака пищевода после завершения предоперационного химиолучевого лечения и хирургии, при R0 резекции и с наличием резидуальной опухоли в гистологическом заключении, в течение 4-16 недель после операции были рандомизированы в группу года терапии ниволумабом или плацебо. Авторам удалось улучшить первичный критерий эффективности – медиану выживаемости без признаков болезни в группе ниволумаба, которая составила 22,4 месяца против 11 месяцев в группе плацебо (ОР 0,69; 95% ДИ 0,56-0,86; р=0,0003). При этом улучшение выживаемости наблюдалось независимо от экспрессии PDL на опухолевых клетках и гистотипа опухоли. Следует отметить, что плоскоклеточный рак был только у 29% пациентов в исследовании [3]. И если для плоскоклеточного рака полученные результаты действительно поменяют клиническую практику даже еще до публикации данных по общей выживаемости, то для аденокарциномы пищевода данный подход скорее спорен, так как выше уже отмечено, что проведение предоперационной химиолучевой терапии не улучшает показатели общей выживаемости в данной группе пациентов, и это, принимая во внимание результаты исследования NEO-AEGIS, разрешает нам вести таких пациентов также, как и больных с аденокарциномой желудка.
В работе NEO-AEGIS исследователи хотели доказать, что периоперационная химиотерапия по схеме EOX или FLOT при аденокарциномах пищевода и желудочно-пищеводного перехода позволяет достичь равных трехлетних показателей общей выживаемости в сравнении с комбинированным подходом (химиолучевая терапия с последующей хирургией). Рандомизировав 377 пациентов, исследователи показали лучший непосредственный эффект предоперационной химиолучевой терапии в отношении частоты R0 резекций, большей частоты показателя ypN0 и снижения патоморфологической стадии заболевания, но показатели 3-летней общей выживаемости оказались сопоставимы и составили 57% в группе периоперационной химиотерапии и 56% в группе предоперационного химиолучевого лечения (ОР 1,02). В связи с этим исследование было досрочно прекращено [4].
При метастатическом раке пищевода в копилке исследований по эффективности добавления к химиотерапии анти-PD1 антител за 2021 год добавилось еще 4 работы. Ранее было показано, что добавление пембролизумаба к комбинации цисплатина и фторурацила значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования (ОР 0,51; 95% ДИ 0,41-0,65; p<0,0001) и общую выживаемость (ОР 0,57; 95% ДИ 0,43-0,75; р<0,0001) в группе с PDL экспрессией CPS≥10 [5]. Результаты еще 4 исследований представлены в таблице.
Таблица. Результаты рандомизированных исследований III фазы по изучению комбинации анти-PD1 антител и химиотерапии при раке пищевода.
| Исследование | n | Режим химиотерапии | Гистотип | ВБП* | ОВ* |
|---|---|---|---|---|---|
| KEYNOTE-590 (пембролизумаб) [5] | 749 | Цисплатин и фторурацил | Аденокарцинома и плоскоклеточный рак |
ОР* 0,51, 95% ДИ p<0,0001** | ОР 0,57, 95% ДИ р<0,0001** |
| CHECKMATE 648 (ниволумаб) [6] | 649 | Цисплатин и фторурацил | Плоскоклеточный рак |
ОР 0,65, 95% ДИ р=0,0023° | ОР 0,54, 95% ДИ p<0,0001° |
| CHECKMATE 648 (ниволумаб + ипилиумумаб) [6] | 321 | Цисплатин и фторурацил | Плоскоклеточный рак |
ОР 1,02, 95% ДИ р=0,8958° | ОР 0,64, 95% ДИ p=0,001° |
| ESCORT-1st (камрелизумаб) [7] | 596 | Цисплатин и паклитаксел | Плоскоклеточный рак |
ОР 0,56, 95% ДИ р<0,001 | ОР 0,7, 95% ДИ p=0,001 |
| Jupiter-06 (торипалимаб) [8] | 514 | Цисплатин и паклитаксел | Плоскоклеточный рак |
ОР 0,58, 95% ДИ | ОР 0,61, 95% ДИ |
| ORIENT-15 (синтилимаб) [9] | 659 | Карбоплатин и паклитаксел или цисплатин и фторурацил | Плоскоклеточный рак |
ОР* 0,58, 95% ДИ p<0,0001** | ОР 0,638, 95% ДИ р<0,0001** |
* ВБП – выживаемость без прогрессирования; ОВ – общая выживаемость; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; ** CPS≥10; ° PDL≥1; § CPS≥1.
Основные выводы из данных исследований, которые мы может сделать: добавление иммунотерапии к химиотерапии при раке пищевода значимо улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, преимущественно при плоскоклеточном гистотипе и высокой экспрессии PDL в опухоли (CPS≥10) и, видимо, независимо от химиотерапевтического компонента – будь то цисплатин с фторурацилом, паклитаксел с цисплатином или паклитаксел с карбоплатином; самостоятельная комбинации ипилимумаба и ниволумаба противоречива – не увеличивается выживаемость без прогрессирования, но улучшается общая выживаемость.
В 2021 году появились дополнительные данные по выбору химиотерапии во второй и последующих линиях плоскоклеточного рака пищевода. В частности, если пациенту не проводилась ранее терапия таксанами, то при сравнении в рамках II рандомизированной фазы исследования (OGSG1201) доцетаксела с режимом введения 1 раз в 3 недели и еженедельного режима введения паклитаксела последний улучшил медианы выживаемости прогрессирования (2,1 против 4,4 месяца, ОР 0,49; 95% ДИ 0,3-0,78; р=0,002) и общей выживаемости (7,3 против 8,8 месяца, ОР 0,62; 95% ДИ 0,38-0,99; р=0,047) [10]. Таким образом, вариант введения паклитаксела 100 мг/м2 в/в капельно в 1, 8, 15, 21, 36 дни 1 раз в 49 дней можно рассматривать как вариант выбора терапии 2 линии после проведения или невозможности назначения иммунотерапии.
Рак желудка
При распространенном раке желудка наиболее ожидаемыми, особенно в хирургических кругах, были результаты рандомизированного исследования по применению внтурибрюшинной гипертермической химиоперфузии вместе с системной химиотерапией при синхронном изолированном поражении метастазами брюшины – GASTRIPEC-1. Всем пациентам проводилась периоперационная химиотерапия по схеме EOX (эпирубицин, оксалиплатин и капецитабин) в объеме 6 курсов, после 3 курсов выполнялась циторедуктивная операция, но в одной из групп проводился HIPEC с цисплатином и митомицином. И хотя исследование было досрочно прекращено по причине медленного набора после рандомизации 105 пациентов, авторам не удалось улучшить общую выживаемость при добавлении HIPEC, которая являлась основным критерием эффективности (медианы в сравниваемых группах составили 14,9 месяца, р=0,1647). Однако выживаемость без прогрессирования была значимо выше в группе HIPEC и составила 7,1 против 3,5 месяца без HIPEC (p=0,0472) [11]. Вероятно, такие низкие показатели выживаемости без прогрессирования связаны с давностью инициации исследования, так как современная системная терапия при метастатическом раке желудка определяет медиану данного параметра на уровне 6 месяцев, а при добавлении иммунотерапии – 7,7 месяца. Последнее замечание особенно актуально, так как с конца 2020 года стандарты выбора первой линии диссеминированного рака желудка изменились.
Так, по результатам исследования CheckMate 649, добавление ниволумаба к химиотерапии по схеме XELOX или FOLFOX в первой линии значимо улучшило и выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость [12]. Исследователи не остановились и уже в 2021 году представили поданализ эффективности комбинации в зависимости от уровня экспрессии PDL. Улучшение и выживаемости без прогрессирования, и общей выживаемости наблюдалось только в группе пациентов с экспрессией PDL в опухоли CPS≥5. При экспрессии менее 5 показали выживаемости не различались: медиана выживаемости без прогрессирования в группе иммунотерапии составила 12,4 месяца против 12,3 месяца в группе только химиотерапии (ОР 0,94), медиана общей выживаемости – 7,5 месяца против 8,2 месяца только химиотерапии соответственно (ОР 0,93) [13]. На конференции ESMO 2021 были доложены результаты эффективности 3 рукава данного исследования – по применению комбинации ипилимумаба и ниволумаба в самостоятельном варианте лечения в первой линии терапии. К сожалению, комбинированная иммунотерапия ухудшала выживаемость без прогрессирования даже в когорте с экспрессией PDL CPS≥5 (медиана в группе иммунотерапии составила 2,8 месяца против 6,3 месяца в группе химиотерапии [ОР 1,42; 95% ДИ 1,14-1,71]), без влияния на показатели общей выживаемости (11,2 против 11,6 месяца соответственно [ОР 0,89; 95% ДИ 0,71-1,1; р=0,2302]) [14].
Эффективность сочетания анти-PD1 антител с режимами XELOX подтвердилось и в рандомизированном исследовании III фазы ORIENT-16, в котором применялся препарат синтилимаб. В группе пациентов с экспрессией PDL CPS≥5 авторы работы показали увеличение медианы выживаемости без прогрессирования в группе иммунохимиотерапии до 7,7 месяца против 5,8 месяца в группе только химиотерапии (ОР 0,628; 95% ДИ 0,489-0,805; р=0,0002) и общей выживаемости до 18,4 месяца против 12,9 месяца соответственно (ОР 0,66; 95% ДИ 0,505-0,864; р=0,0023). И хотя авторы улучшили эти показатели эффективности и во всей группе пациентов, без привязки с экспрессии PDL, они не представили показатели выживаемости при низкой экспрессии данного биомаркера [15].
Перечисленные исследования при раке желудка касались популяции больных с отсутствием гиперэкспрессии HER2/neu в опухоли. И роль иммунотерапии в данной подгруппе пациентов до настоящего времени не была изучена. Лишь в 2021 году были представлены предварительные данные по эффективности комбинации пембролизумаба, трастузумаба и химиотерапии (цисплатин со фторурацилом или оксалиплатин со фторпиримидинами – на выбор исследователя) в сравнении с химиотерапией и трастузумабом в первой линии терапии HER2-позитивного диссеминированного рака желудка в рамках рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-811. Авторы работы показали, что добавление пембролизумаба к стандартному режиму системного лечения значимо увеличивает частоту объективных эффектов до 74,4% против 51,9% в группе контроля (р=0,00006). При этом медианы длительности эффекта терапии не различались в сравниваемых группах и составили 10,6 и 9,5 месяца соответственно [16]. Несмотря на отсутствие данных по выживаемости, полученные значения были достаточны, чтобы Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) зарегистрировало в отношении пембролизумаба данное показание [17].
Таким образом, для рака желудка можно считать стандартным подходом применение иммунотерапии вместе с оксалиплатин-содержащей химиотерапией в первой линии лечения при высокой экспрессии PDL в опухоли и, вероятно, независимо от экспрессии HER2/neu в опухоли.
Гепатоцеллюлярный рак
В 2019 году стандарты терапии первой линии распространенного гепатоцеллюлярного рака изменились. В исследовании IMbrave 150 комбинация атезолизумаба и бевацизумаба значимо увеличила частоту объективных эффектов, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в сравнении с сорафенибом [18]. При этом медиана общей выживаемости в группе иммунотаргетного лечения в первой линии составляет в настоящее время 19,2 месяца [20].
Однако большие надежды были в отношении комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и мультитирозинкиназных ингибиторов, которые в отличие от бевацизумаба должны кроме антиангиогенного оказывать и прямое противоопухолевое действие. В 2021 году на конгрессе ESMO-ASIA были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы по сравнению комбинации кабозантиниба и атезолизумаба против сорафениба в первой линии распространенного гепатоцеллюлярного рака (COSMIC-312). Рандомизировав 649 пациентов в отношении 2 к 1 соответственно, исследователям удалось улучшить медиану выживаемости без прогрессирования до 6,8 месяца в группе комбинации против 4,2 месяца в группе сорафениба (ОР 0,63; 95% ДИ 0,44-0,91; р=0,0012). Однако медианы общей выживаемости значимо не различались между группами: 15,4 против 15,5 месяца соответственно (ОР 0,9; 95% ДИ 0,69-1,18; р=0,438). Может это было связано с тем, что длительность наблюдения за пациентами еще небольшая и представлены данные промежуточного анализа, а может быть, что более вероятно, в группе сорафениба вторую и последующую эффективные линии терапии, включая и иммунотерапию, получало большее число пациентов, о чем свидетельствует беспрецедентно высокая медиана общей выживаемости в группе контроля. А так как в данном исследовании было два первичных критерия эффективности (выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость), и при неэффективности одного из них исследование считается негативным, то атезолизумаб с бевацизумабом остался стандартом первой линии. В исследовании был еще один рукав, в котором проводилась монотерапия кабозантинибом в первой линии (n=188). В сравнении с сорафенибом применение кабозантиниба привело к незначимому увеличению медианы выживаемости без прогрессирования с 4,3 до 5,8 месяца (ОР 0,71; 95% ДИ 0,51-1,01; р=0,0107, при этом было запланировано для промежуточного анализа 0,00451); частота объективных эффектов была сопоставима в сравниваемых группах (11,2% в группе комбинации, 6,4% в группе кабозантиниба и 3,7% в группе сорафениба) [20].
Еще одним направлением в терапии распространенного гепатоцеллюлярного рака является комбинирование анти-PD(L)1 и анти-CTLA4 антител. Напомним, что в прошлом году FDA уже зарегистрировало комбинацию ниволумаба и ипилимумамба во второй линии терапии гепатоцеллюлярного рака по результатам II фазы исследования [21]. В октябре же 2021 года были сообщено о положительных результатах рандомизированного исследования III фазы HIMALAYA, в котором среди пациентов с распространенных гепатоцеллюлярным раком без возможности проведения локального лечения в первой линии терапии проводилось сравнение общей выживаемости в четырех рукавах: сорафениб, дурвалумаб (анти-PDL1 антитела), комбинация тремелимумаба (анти-CTLA4 антитела) и дурвалумаба и аналогичная комбинация только с 1 дозой тремелимумаба, авторы назвали последний режим – STRIDE (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab). Именно последний режим и определил выигрыш в общей выживаемости при приемлемой переносимости; а монотерапия дурвалумабом оказалась не менее эффективна в сравнении с сорафенибом. Однако никаких цифровых значений в сообщении не приводится [22]. Следовательно, после публикации результатов лечения, вероятно, уже в 2022 году, у нас может появиться еще один вариант первой линии терапии.
Таким образом, в перечисленных трех нозологиях действительно наметился прорыв, и в первую очередь он обусловлен включением иммунотерапии в первую линию лечения. Пример плоскоклеточного рака пищевода является отражением того, что иммунотерапия пойдет дальше в неоадъювантное и адъювантное назначение при резектабельных стадиях опухолей желудочного кишечного тракта – но это уже история для 2022 года.
Список литературы:
