22.11.2021
Достижения в лечении метастатического почечноклеточного рака
По мнению ведущих специалистов американского общества клинической онкологии (ASCO), в области лекарственной терапии онкоурологических заболеваний за последний год были достигнуты впечатляющие успехи. Для начала стоит обратить внимание на два исследования III фазы, целью которых было изучение возможности комбинирования таргетной и иммунотерапии при метастатическом почечноклеточном раке (ПКР) у пациентов, ранее не получавших противоопухолевое лечение по данному заболеванию. Открытое клиническое исследование CheckMate 9ER сравнило комбинацию кабозантиниба с ниволумабом против сунитиниба и выявило увеличение общей и беспрогрессивной выживаемости, а также частоты объективных ответов у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком в группе иммунотаргетной терапии [1]. Осложнения 3 степени и выше отмечены у 75,3% больных, получавших комбинацию препаратов (против 70,6% в группе сунитиниба), но при этом пациенты отмечали лучшее качество жизни при применении комбинации. Другое, более позднее исследование CLEAR оценивало комбинации ленватиниба и пембролизумаба, ленватиниба и эверолимуса против сунитиниба [2]. Прослеживалось улучшение показателей ВБП при сравнении комбинации ленватиниба с пембролизумабом и ленватиниба и эверолимуса против сунитиниба. Однако применение второй комбинации не отразилось на улучшении ОВ в сравнении с сунитинибом (HR 1,15; 95% CI 0,88-1,50; P=0,30), при этом осложнения 3 степени встречались чаще при использовании обеих комбинаций. Улучшение показателей качества жизни (согласно данным опросников пациентов) при использовании комбинации кабозантиниба с ниволумабом по данным клинического исследования CheckMate 9ER, представленного на конференции, посвященной урогенитальному раку в 2021 году, дают режиму дополнительные преимущества [3].
Значительный прогресс достигнут в лечении несветлоклеточного метастатического почечноклеточного рака. За прошедшие годы получено мало данных из рандомизированных исследований. Немногочисленные проведенные исследования объединяют разнородные данные по неодинаковым гистологическим подтипам опухоли, что не позволяет правильно интерпретировать результаты. В рандомизированном исследовании II фазы SWOG 1500 сравнивались сунитиниб, кабозантиниб, саволитиниб и кризотиниб. Результатом этого исследования было статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования в группе кабозантиниба в сравнении с сунитинибом и признание кабозантиниба стандартом лечения при данном заболевании [4]. Рассматриваемые в аналогичном исследовании ингибиторы тирозинкиназы MET (саволитиниб и кризотиниб) никак не повлияли на выживаемость без прогрессирования в сравнении с сунитинибом, хотя и соответствовали биологии опухоли. Учитывая отсутствие положительного эффекта на выживаемость, клинические исследования с использованием саволитиниба и кризотиниба были приостановлены.
Адъювантная терапия при почечноклеточном раке одобрена регулирующими органами США
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пембролизумаб для адъювантного лечения пациентов с почечноклеточным раком с умеренно-высоким или высоким риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастазов. Эффективность оценивалась в многоцентровом рандомизированном (1:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-564 с участием 994 пациентов со средним или высоким риском рецидива ПКР или M1 без признаков заболевания. Пациенты были рандомизированы для введения пембролизумаба 200 мг внутривенно каждые 3 недели или плацебо на срок до 1 года до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Основным показателем эффективности лечения была оценка исследователя безрецидивной выживаемости (БРВ), определяемая как время до рецидива, метастазирования или смерти. Дополнительным критерием оценки результатов была общая выживаемость. Статистически значимое улучшение БРВ было продемонстрировано в предварительно заданном промежуточном анализе: 109 (22%) событий в группе пембролизумаба и 151 (30%) событие в группе плацебо. Медиана БРВ не была достигнута ни в одной из групп. На момент анализа БРВ данные об общей выживаемости не были зрелыми, с 5% смертей в общей популяции. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), возникшими у пациентов в этом исследовании, были скелетно-мышечная боль, усталость, сыпь, диарея, зуд и гипотиреоз [5]. Рекомендуемая доза пембролизумаба составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или до 12 месяцев.
Достижения в лечении метастатического уротелиального рака
В терапии метастатического уротелиального рака (УР) также наблюдаются положительные изменения по результатам прошедшего года. Вероятно, наиболее впечатляющие данные были получены в международном рандомизированном клиническом исследовании EV-301, в котором определяли эффективность применения энфортумаба ведотина (конъюгат моноклонального антитела к белку Нектин-4) по сравнению со стандартной химиотерапией при лечении платино-рефрактерного метастатического УР. На основании полученных результатов был выявлен положительный эффект, выражающийся в увеличении общей и безпрогрессивной выживаемости с высокой частотой объективных ответов. Несмотря на наличие нежелательных явлений при применении энфортумаба ведотина (сыпь, периферическая нейропатия, и т.д.), лечение данным препаратом было полностью оправданно и переносилось пациентами лучше, чем химиотерапия [6]. По данным некоторых исследований, возможна комбинация энфортумаба ведотина с ингибиторами иммунных контрольных точек, об эффективности которой будет больше известно в ближайшем будущем.
Открытый вопрос – адъювантная терапия при уротелиальном раке
Вероятнее всего, адъювантная терапия – самый противоречивый аспект в лечении уротелиального рака. Результаты III фазы рандомизированного исследования CheckMate 274 были представлены на симпозиуме ASCO GU 2021. Целью этого рандомизированного исследования было сравнить результаты лечения пациентов, получающих ниволумаб, с результатами пациентов из группы плацебо при локализованном раке мочевого пузыря из группы высокого риска после хирургического лечения. Прослеживалось улучшение показателей безрецидивной выживаемости на фоне отсутствия данных по общей выживаемости [7]. Результаты этого исследования значительно отличались от ранее опубликованных из исследования IMvigor010, в котором были группы пациентов, получающих атезолизумаб, и контроля. Согласно полученным данным, не было выявлено различий ни в общей, ни в безрецидивной выживаемости [8].
Что же тогда может считаться стандартом в терапии уротелиального рака? Нескольким ключевым исследованиям может быть адресован этот вопрос. Рандомизированное исследование III фазы AMBASSADOR (NCT03244384) до сих пор продолжается, оно посвящено сравнению результатов лечения больных, получающих пембролизумаб, против контрольной группы. Это третье в своем роде исследование, и оно может быть рассмотрено как «разграничитель» между исследованиями CheckMate 274 и IMvigor 010. Немаловажным в выборе тактики касательно адъювантного лечения остается определение биомаркеров. В данный момент идут два рандомизированных исследования, направленных на поиск наиболее предпочтительной терапии в зависимости от наличия или отсутствия соответствующих биомаркеров. Исследование IMvigor 011 (NCT04660344) призвано оценить эффективность адъювантной терапии атезолизумабом у пациентов с высоким уровнем циркулирующей опухолевой ДНК по результатам высокочувствительных тестов. В рандомизированном клиническом исследовании PROOF302 (NCT04197986) авторы сравнивают группу пациентов, получающих инфигратиниб (селективный ингибитор тирозинкиназы FGFR 3), с группой плацебо при выявленной FGFR3 мутации. Последнее исследование имеет особое значение, так как по данным CheckMate 274 адъювантная терапия ниволумабом оказалась менее эффективной у пациентов с опухолями верхних мочевыводящих путей – областью с более часто встречающейся FGFR3 мутацией.
Радионуклидная терапия в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ)
Снижение риска смерти на 40% наблюдалось при добавлении 177Lu-PSMA-617A к стандартной терапии пациентов с PSMA-положительным метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты. Статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) было зарегистрировано в исследовании III фазы VISION с добавлением целевой радиолигандной терапии 177 Lu-PSMA-617 (LuPSMA) к стандарту лечения (SOC) у пациентов с прогрессирующим PSMA-положительным мКРРПЖ. Результаты, представленные во время ежегодного конгресса ASCO 2021, показали, что при среднем периоде наблюдения 20,9 месяца добавление LuPSMA к стандартному лечению привело к достоверному и значительному улучшению медианы выживаемости без прогрессирования на 5,3 месяца, что привело к снижению риска прогрессирования или смерти на 60% (HR 0,40). По другому важному первичному показателю, которым являлась ОВ, также отмечено достоверное улучшение: медиана ОВ составила 15,3 месяца против 11,3 месяца при поддерживающем лечении (HR 0,62). Также наблюдалось статистически значимое преимущество в пользу группы LuPSMA для ключевых вторичных конечных точек, таких как частота объективного ответа (ЧОО), частота контроля над болезнью (ЧКБ) и время до первого симптоматического скелетного события (ССС). ЧОО и ЧКБ составили 29,8% против 1,7% и 89,0% против 66,7% соответственно. Среднее время до первого ССС составляло 11,5 месяца в группе LuPSMA по сравнению с 6,8 месяца в контрольной группе [9]. Это исследование демонстрирует альтернативу традиционным методам лечения с использованием системной лучевой терапии, направленной на антиген PSMA. Использование радиолигандной терапии ПСМА, если она получит одобрение регулирующих органов, действительно может стать важным вариантом лечения для этих пациентов с рефрактерным заболеванием.
В заключение можно сказать, что 2021 год был продуктивным в исследованиях по лекарственной терапии при онкоурологических заболеваниях. Данные, полученные из последних клинических исследований, в комплексе с мнениями ведущих экспертов должны помочь усовершенствовать подход к лечению этих пациентов, особенно на поздних стадиях.
Список литературы:
