28.10.2021
Очередной конгресс ASTRO 2021 состоялся в Чикаго в смешанном формате. Похоже, второй год пандемии продемонстрировал нам всем, что совершенно необязательно проделывать огромный путь, чтобы активно принимать участие в мероприятии и даже выступать с лекциями, практически не отрываясь от текущих дел. Конечно, живое общение не заменишь – но есть риск поддаться малоподвижному образу жизни.
Несколько новостей от ASTRO 2021
Неоадъювантная химиотерапия стала неотъемлемой частью лечебного плана для большинства больных раком молочной железы. У многих пациенток удается добиться выраженного – вплоть до полного – регресса опухоли. Но вместе с тем подобный сценарий ставит немало вопросов перед радиотерапевтами, один из них: нужно ли облучать пациенток с ранее клинически позитивными лимфоузлами, у которых впоследствии зарегистрирован полный патоморфологический ответ на НАХТ? Экстраполируя результаты более ранних исследований, демонстрировавших преимущества добавления ЛТ на регионарные зоны, многие радиотерапевты предпочитают облучать их при любом поражении независимо от ответа на химиотерапию. Однако ряд ретроспективных исследований также показывает, что риск рецидива при полном ответе даже без облучения невысок. Облучение же, как известно, повышает частоту локальных осложнений – лимфостаз, фиброз, пневмониты. С нетерпением ожидаемое проспективное исследование NSABP B-51 (RTOG 1304), призванное оценить эффект ЛТ у пациенток с полным патоморфологическим регрессом после НАХТ, будет завершено ориентировочно в июле 2023 года. Пока же на конгрессе были представлены предварительные результаты за средний период наблюдения в 24 месяца [1]. Набрана 231 пациентка с клинически позитивными лимфоузлами, у всех после НАХТ и операции диагностирован полный ответ по лимфоузлам. Одной группе пациенток проводилась ЛТ на регионарные зоны (112 больных), другой – нет (119).
Рецидивов в области лимфоузлов в обеих группах отмечено не было. Выживаемость без локального прогрессирования была сопоставима: 98,2% в группе ЛТ и 100% в группе наблюдения (р=0,28); выживаемость без отдаленных метастазов – 93,6% против 97,4% (р=0,93) соответственно. Общая выживаемость также не отличалась между группами: 96,3% против 99,1% (р=0,75), причем только возраст моложе 35 лет оказался фактором, ассоциированным с худшей выживаемостью (р=0,03). Данные демонстрируют, что отказ от облучения регионарных зон у пациенток с cN+ и ypN0 после НАХТ не ухудшает отдаленные результаты лечения. Ждем окончательных долговременных данных.
В лечении больных рецидивным раком молочной железы – после резекции или мастэктомии – крайне необходим строго индивидуальный подход. Помимо системного лечения в большинстве случаев заходит речь об облучении, но при этом многие пациенты ранее уже получали лучевую терапию при первичном лечении, и возможности повторного облучения, увы, уже ограничены. При этом ряд исследований демонстрирует, что повторная сальважная лучевая терапия возможна как после органосохраняющего лечения (вариант парциального облучения), так и после мастэктомии. В подобных ситуациях оптимальным вариантом выбора являются протоны. На ASTRO 2021 представлены результаты по сальважной протонной ЛТ при рецидиве РМЖ, и пока это самая многочисленная серия данных по этой проблеме. Исследователи из Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York Proton Center (MSKCC/NYPC) и ProCure Proton Therapy Center, Нью Джерси, проводили протонную ЛТ 46 пациенткам с рецидивом РМЖ, причем у 17,4% облучалась молочная железа, у 28,3% – грудная стенка без реконструкции, а у 43,5% – грудная стенка после реконструкции; у 11% облучались только рецидивы в области регионарных лимфоузлов. Средняя доза ЛТ при повторном облучении составила 50,4 Гр, а кумулятивная доза достигала 109 Гр (в перерасчете на 2 Гр). За средний период наблюдения 21 месяц после сальважной ЛТ не было зафиксировано ни локальных, ни регионарных рецидивов. Не обошлось без осложнений: ранняя токсичность 3 степени была представлена только дерматитом у 30% больных. Из поздних осложнений 3 степени отмечены капсулярная контрактура у 3 пациенток и боль у одной. Эти предварительные данные демонстрируют логику применения протонного облучения у пациенток с рецидивами с хорошей толерантностью и отличным локальным эффектом [2].
Определение оптимальной последовательности для иммунотерапии при местнораспространенном неоперабельном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) остается открытым вопросом. Обновленные данные исследования PACIFIC сообщали о беспрецедентной пятилетней общей выживаемости 33,1% при НМРЛ 3 стадии при консолидации дурвалумабом после химиолучевой терапии. Однако в реальных условиях частота прекращения приема дурвалумаба из-за побочных эффектов составляет 16,7% [3]. Кроме того, недавний многоцентровой голландский анализ из реальной практики показал, что только 57% пациентов получали адъювант дурвалумаб при НМРЛ 3 стадии [4]. Задача по увеличению пропорции пациентов, получающих иммунотерапию, продолжает быть актуальной.
Именно в этом контексте исследователи из H. Lee Moffitt Cancer Center изучали комбинацию ипилимумаб (anti-CTLA-4) в сочетании с химиолучевой терапией с последующей консолидацией ниволумабом (анти-PD-1) [5]. По данным, полученным на доклинической модели на мышах, комбинация была приемлемой, при этом 3% мышей умерли от одновременной ЛТ на грудную клетку и анти-PD-1 терапии. В этом исследовании, представленном на ASTRO 2021, пациенты с НМРЛ 3 стадии получали химиотерапевтический дублет на основе платины с одновременной лучевой терапией до 60 Гр за 30 фракций в течение шести недель и двумя дозами IPI (1 мг/кг) в 1 и 4 недели с последующим поддерживающим лечением – 12 циклов ниволумаба каждые четыре недели (480 мг). Основными конечными точками были безопасность и переносимость режима (фаза I) и ВБП за 12 месяцев (фаза II).
Исследование было прекращено досрочно, так как у 19 из запланированных 55 пациентов была превышена граница токсичности. Частота пневмонитов 2+ степени через 6 и 12 месяцев составила 57% (ДИ 30-84) и 74% (ДИ 49-99) соответственно. Пять пациентов (26%, ДИ 6-46) имели токсичность 5 степени, вероятнее всего, связанную с лечением, включая трех пациентов с легочной токсичностью 5 степени (16%, ДИ 0-32). Какой-либо связи средней дозы на легких или показателя V20 с повышенной токсичностью отмечено не было, что позволяет предположить, что столь негативные события были вызваны в первую очередь иммунотерапией.
Ранее в исследовании ETOP-NICOLAS сообщалось о девяти пациентах (11,7%) с пневмонитом 3+ степени и семи (6%) случаях токсичности 5 степени, связанных с лечением при химиолучевой терапии с одновременным и адъювантным ниволумабом у больных НМРЛ 3 стадии [6]. Таким образом, применение комбинации ипилимумаба и ниволумаба может оказаться слишком опасным в сочетании с химиолучевой терапией. Основной вывод исследования: следует тщательно изучить альтернативные стратегии или последовательности для интеграции иммунотерапии с цитотоксической химиотерапией и лучевой терапией для пациентов с неоперабельным НМРЛ 3 стадии. И, похоже, придется проделать большую работу для оптимизации результатов у этих больных в эпоху иммунотерапии.
Зато появились неплохие новости в отношении лучевой терапии олигометастатического НМРЛ. Ранее исследование SABR-COMET продемонстрировало преимущество общей выживаемости при консолидированной стереотаксической абляционной лучевой терапии тела по сравнению со стандартной паллиативной лучевой терапией у пациентов с олигометастатическим заболеванием и контролируемым первичным процессом. В SABR-COMET 3 из 66 участников (4,5%) в группе SABR погибли по причине проводимого лечения (токсичность 5 степени), что, по мнению многих, было неожиданно высокой токсичностью для абляционной лучевой терапии. Таким образом, исследование SABR-5 было разработано с основной целью – установить более точные критерии токсичности при подготовке к возможной фазе III рандомизированных исследований.
SABR-5 – это популяционное однорукавное исследование II фазы по проведению стереотаксической аблативной лучевой терапии на все очаги у пациентов с пятью олигометастатическими или олигопрогрессивными поражениями и контролируемой первичной опухолью [7]. Было включено 399 пациентов (что превышает первоначальную цель набора – 200 участников). Первичной конечной точкой была токсичность с априорным определением, что SABR клинически безопасна, если риск токсичности 3 степени не превышает 25%, риск токсичности 4 степени – до 10% и риск токсичности 5 степени – до 5%. Основными критериями включения были контролируемая первичная опухоль, ECOG 0-2 с ожидаемой продолжительностью жизни более шести месяцев и наличие отдаленных метастазов (включая головной мозг) в количестве 5 и менее, которые были расценены как безопасные для облучения. В зависимости от анатомического расположения использовались стандартные режимы абляционных доз. Ограничения по дозам для органов риска (OAR) имели приоритет над охватом PTV. Средний срок наблюдения составил 28 месяцев. Девятнадцать пациентов не получили SABR после включения в исследование (окончательное число включенных для анализа больных – 380). Наиболее частыми локализациями опухолей были рак простаты (32%), колоректальный рак (14%), рак молочной железы (11%), рак легких (9%) и рак почек (9%). Количество очагов, подвергнутых SABR, составляло один (69%), два (22%) и три или более (9%). Наиболее частыми мишенями для SABR были очаги в легких (33%), костях вне позвоночника (28%), позвоночнике (14%), лимфатических узлах (13%), печени (5%) и надпочечниках (3%).
На ASTRO 2021 были представлены обновленные данные о токсичности. Частота осложнений составила: 2 степени – 14,2% (n=54), 3 степени – 4,2% (n=16), 4 степени зафиксировано не было и 1 пациент погиб (0,3%) по причинам, связанным с лечением. Токсичность 3 степени и более чаще всего включала: 1,3% – боли, 1,1% – переломы позвоночника, 0,3% – диарея и другие проявления, включая тошноту/рвоту, стеноз желчных протоков, желтуху, утомляемость, асцит и гидронефроз. Переломов ребер 3+ степени, невропатий, желудочно-кишечных свищей, перфораций, кровоизлияний или пневмонитов не было.
Единственное осложнение 5 степени среди 380 больных возникло у пациента, облучавшегося по поводу двух метастазов колоректального рака в печень, который получал 54 Гр за 3 фракции. Один из очагов был в воротах печени. Через пятнадцать месяцев после SABR пациенту потребовалось вмешательство по поводу стеноза желчных протоков, что могло быть связано с прогрессированием заболевания или токсичностью SABR. Смерть пациента произошла непосредственно из-за рецидивирующих инфекций, вызванных холангитом, и была оценена комитетом по токсичности как «возможно связанная» с SABR. Независимая внешняя экспертиза, проведенная специалистами по инфекционным заболеваниям, свидетельствует в пользу смерти, связанной с инфекциями, связанными с оттоком наружных желчевыводящих путей.
В целом SABR-5 демонстрирует отличные результаты для пациентов с олигометастатическим заболеванием, подтверждая меняющийся ландшафт лечения рака благодаря достижениям во всех областях радиационной онкологии. ОВ после SABR на олигометастазы составила 93% за 1 год, за 2 года – 84%, за 3 года – 76% и 70% общей выживаемости за 4 года. Авторы приходят к выводу, что тщательно спланированная SABR на олигометастазы относительно безопасна, с весьма умеренной токсичностью. Это поддерживает дальнейшее проведение рандомизированных исследований фазы III, таких как SABR-COMET-3 и SABR-COMET-10. Однако токсичность SABR для метастазов в печени и надпочечниках требует осторожности и дальнейшего изучения. В будущих исследованиях следует продолжить изучение токсичности, учитывая относительно длительную общую выживаемость этой популяции больных. SABR-5 – действительно знаковое исследование, которое подчеркивает первостепенную роль лучевой терапии в лечении пациентов с метастатическим заболеванием и пополняет список литературы, в которой предпочтение отдается использованию SABR по сравнению с традиционными сугубо паллиативными подходами.
Конгресс ASTRO 2021 примечателен еще и тем, что продемонстрировал: совместная сессия двух профессиональных сообществ – ASTRO и RUSSCO – становится регулярной и традиционной. В 2019 году, еще до пандемии, состоялась первая подобная сессия на крупнейшем конгрессе по радиационной онкологии в мире, она была посвящена различным аспектам паллиативной лучевой терапии. В 2020 году конгресс проходил в онлайн-формате, и наша вторая совместная сессия была посвящена лечению больных с опухолями головы и шеи в условиях стран со сниженными ресурсами. Наконец, третья сессия состоялась 25 октября в смешанном формате. Часть докладчиков, включая нынешнего президента ASCO Lorie Pierce, профессора Alphonse Taghian из Медицинской школы Гарварда и председателя сессии Тимура Митина, находились в зале центра McCormick в Чикаго, остальные присутствовали онлайн – William Pirl, онкопсихолог из Онкологического центра Dana Farber, Dan Spratt из Seidman Cancer Center Case Western Reserve University, со стороны RUSSCO – Наталья Деньгина в качестве докладчика и Марина Черных как модератор. На первый взгляд, тема сессии не имела непосредственного отношения к лучевой терапии, поскольку была посвящена вопросам эмоциональных и ментальных нарушений у онкологических больных в процессе лечения. Но лекторы продемонстрировали, что этой проблеме в мире уделяется немалое внимание, многочисленные крупные популяционные исследования демонстрируют: у пациентов с нарушением психоэмоционального состояния без необходимой коррекции хуже результаты лечения, более высок риск прогрессирования. Особенно это касается пациентов с опухолями простаты и молочной железы. Онкопсихологи должны быть в штате каждого онкологического центра, и, увы, в России эта проблема остается без внимания и, соответственно, без решения. Помощь онкопсихологов (или обычных психологов) оказывается спорадически, ограниченно и географически неравномерно. Если в Санкт-Петербурге есть своя школа, то во многих других, даже крупных городах онкопсихологи отсутствуют вообще. К этой теме стоит вернуться отдельно.
В любом случае, можно с уверенностью сказать: к юбилею RUSSCO и Российского онкологического конгресса связи между двумя профессиональными сообществами окрепли, и сотрудничество выглядит многообещающим. На юбилейном XXV конгрессе состоится уже четвертая совместная сессия ASTRO-RUSSCO, посвященная проблеме применения лучевой терапии у больных НМРЛ с метастазами в головной мозг в эпоху таргетной и иммунотерапии.
Источники:
