25.04.2019
Румянцев Алексей Александрович
Врач-онколог отделения клинической фармакологии и химиотерапии
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва
Стандарты современного лечения рака яичников (РЯ) предполагают возможность проведения различных вариантов первой линии терапии: стандартной трехнедельной химиотерапии паклитакселом/карбоплатином, дозоинтенсивной химиотерапии с использованием еженедельных введений паклитаксела и/или карбоплатина, а также внутрибрюшинной химиотерапии, при которой часть противоопухолевых препаратов вводится непосредственно в брюшную полость. Такой подход обладает рядом теоретических преимуществ: создание высоких концентраций цитостатиков в брюшной полости может способствовать эрадикации опухолевых клеток и преодолению развития лекарственной резистентности [1].
В исследовании III фазы GOG-172 (n=415) изучалось использование внутрибрюшинной химиотерапии по схеме паклитаксел 135 мг/м2 день 1 в/в капельно + цисплатин 100 мг/м2 день 2 внутрибрюшинно капельно + паклитаксел 60 мг/м2 день 8 внутрибрюшинно капельно, курсы терапии каждые 21 день. Применение этого режима лечения позволило значительно увеличить общую выживаемость (ОВ) пациенток по сравнению с внутривенной химиотерапией (65,6 мес. по сравнению с 49,7 мес.; p=0,03). Тем не менее, только 42% пациенток завершили весь объем внутрибрюшинной химиотерапии по причине избыточной токсичности лечения. Вследствие этого в последующем доза цисплатина была уменьшена до 75 мг/м2, и именно такой режим вошел в рутинную практику. Какова эффективность модифицированного режима лечения [2]?
19 апреля 2019 года в Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования III фазы GOG-252, посвященного прямому сравнению эффективности различных режимов внутрибрюшинной химиотерапии и дозоинтенсивной химиотерапии в первой линии терапии диссеминированного РЯ. Пациентки включались с общим статусом по шкале ECOG ≤2 баллов, которым была выполнена первичная циторедукция. Первоначальный дизайн исследования предполагал включение больных с II-III стадиями заболевания после оптимальной или полной циторедукции, однако в дальнейшем критерии включения были расширены и был разрешен набор пациенток с IV стадией РЯ, а также пациенток после неоптимальной циторедукции [3].
Всем пациенткам проводилась антиангиогенная терапия бевацизумабом в дозе 15 мг/кг 1 раз в неделю в течение 22 курсов лечения. Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1 в следующие группы:
Всего проводилось до 6 курсов химиотерапии. В случае неудовлетворительной переносимости внутрибрюшинной терапии допускался переход пациенток в группу дозоинтенсивной терапии с внутривенным введением препаратов. Стратификация осуществлялась в соответствии со стадией заболевания и наличием резидуальной опухоли после хирургического лечения. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), профиль безопасности терапии и качество жизни пациенток.
Всего в данное исследование было включено 1560 пациенток с РЯ II-IV стадий. Сформированные группы были сбалансированы по основным демографическим характеристикам. Медиана возраста больных составила 58 лет, у 83,7% пациенток была III стадия РЯ; у 57,7% пациенток была выполнена полная циторедукция, еще у 35,4% – оптимальная циторедукция. У большинства пациенток (72,2%) гистологическим подтипом опухоли была серозная аденокарцинома высокой степени злокачественности. Медиана наблюдения составила 84,8 мес.
По результатам исследования достоверных различий в эффективности терапии между группами выявлено не было. Ключевые результаты исследования суммированы в таблице 1.
Таблица 1. Результаты исследования GOG-252.
ВБХТ – цисплатин | Дозоинтенсивная ХТ | ВБХТ – карбоплатин | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
Кол-во пациенток | 521 | 521 | 518 | |||
ВБП, медиана | 26,2 мес. | 24,9 мес. | 27,4 мес. | |||
Hazard ratio | 0,97 (95% ДИ 0,85-1,13) | 0,92 (95% ДИ 0,80-1,07) | ||||
ОВ, медиана | 72,9 мес. | 75,5 мес. | 78,9 мес. | |||
Hazard ratio | 1,05 (95% ДИ 0,88-1,24) | 0,95 (95% ДИ 0,80-1,13) | ||||
Анализ ОВ в зависимости от стадии заболевания и размеров резидуальной опухоли | ||||||
≥1 см – стадии III-IV | 43,6 мес. | 55,5 мес. | 50,5 мес. | |||
<1 см – стадии II-III | 76,3 мес. | 80,0 мес. | 84,7 мес. | |||
0 см – стадии II-III | н/д (≈100 мес.) | 98,8 мес. | 104,8 мес. |
* ВБХТ – внутрибрюшинная химиотерапия; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ОВ – общая выживаемость; н/д – не достигнута.
Все исследуемые методы лечения продемонстрировали равнозначную эффективность в первой линии терапии РЯ, значимого улучшения выживаемости больных на фоне проведения внутрибрюшинной химиотерапии выявлено не было.
При этом проведение внутрибрюшинной химиотерапии цисплатином сопровождалось повышением риска тяжелой негематологической токсичности, преимущественно – инфекционных осложнений, тошноты/рвоты, тромбозов и артериальной гипертензии (таблица 2). Частота перехода в группу внутривенной химиотерапии из групп внутрибрюшинной химиотерапии составила 16% в группе карбоплатина, 28% в группе цисплатина. Значительных различий в объеме проведенного лечения между подгруппами выявлено не было.
Таблица 2. Частота развития тяжелых (степени 3-4) нежелательных явлений.
ВБХТ – цисплатин | Дозоинтенсивная ХТ | ВБХТ – карбоплатин | |
---|---|---|---|
Анемия | 17,9% | 26,7% | 26,3% |
Нейтропения | 64,3% | 72% | 68% |
Тромбоцитопения | 6,1% | 17,6% | 15,1% |
Тошнота/рвота | 11% | 5,1% | 4,7% |
Инфекции | 17,8% | 11,6% | 17,3% |
Тромбозы | 9,0% | 6,3% | 8,4% |
Гипертензия | 20,5% | 12,0% | 14,3% |
Нейропатия (G≥2) | 26,8% | 29,8% | 27,1% |
Некоторые аспекты этого исследования заслуживают отдельного внимания:
С учетом данных ранее проведенных исследований внутрибрюшинная химиотерапия остается перспективным направлением развития лечения рака яичников, однако вследствие отсутствия улучшения ВБП и ОВ пациенток результаты исследования GOG-252 поднимают вопрос о необходимости пересмотра подходов к стандартам ее проведения.
Источники: