Новости онкологии

14.08.2017

Отдаленные результаты применения иматиниба у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями: результаты исследования EORTC

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ) оформились в отдельную нозологию в начале 90-х годов прошлого столетия, выделившись из мезенхимальных опухолей. Одним из важнейших дифференциальных факторов для постановки диагноза является наличие экспрессии в опухолевых клетках рецептора с-Kit. Известно, что ГИСТ – абсолютно резистентная опухоль к существующим цитостатикам, и наличие местнораспространенной неоперабельной или метастатической опухоли неминуемо приводило к смерти этих больных в короткие сроки. Поэтому большим сюрпризом восприняли сообщения, что иматиниб, ингибитор химерного белка BCR-ABL у больных с ХМЛ, индуцирует клинические регрессии у больных ГИСТ. Это послужило основанием для изучения эффективности иматиниба при этом заболевании.

В майском номере JCO опубликованы десятилетние итоги исследования EORTC по изучению двух доз иматиниба у больных распространенным ГИСТ. Целью исследования было определение наиболее эффективной дозы иматиниба при этом заболевании. В исследование включались больные местнораспространенной или метастатической ГИСТ с наличием экспрессии c-Kit. Разрешалось включение пациентов с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии. Больные были рандомизированы в группы приема препарата в дозе 400 мг или 800 мг внутрь ежедневно перорально. У больных с начальной дозой иматиниба 400 мг разрешалось увеличить дозу препарата до 800 мг в случае доказанной прогрессии заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, вторичными критериями были общая выживаемость, частота объективного эффекта, токсичность и качество жизни. У больных с прогрессированием на 400 мг и переходом на дозу 800 мг рассчитывали время до прогрессирования от момента начала приема 800 мг до признаков прогрессирования на этой дозе.

За период 2001-2002 гг. в исследование были включены и получали лечение 946 больных (по 473 в каждую группу). Медиана наблюдения составила 10,9 лет. На этот период 95 больных продолжают прием препарата. Остальные больные прекратили участие в протоколе по причине прогрессии заболевания (68% в обеих группах), отказа от участия в исследовании (7% в группе 400 мг и 4,5% в группе 800 мг), токсичности (5,3% и 5,9% соответственно). В ходе исследования 175 больных были прооперированы на фоне регрессии опухоли или в случае прогрессии заболевания. Не отмечено достоверной разницы в эффективности терапии в зависимости от дозы препарата: 10-летняя выживаемость без прогрессирования составила 9,5% для 400 мг и 9,2% для 800 мг (HR=0,9; p=0,18), 10-летняя общая выживаемость – 19,4% и 21,5% соответственно (HR=0,93; p=0,31), частота объективных эффектов – 51% и 57% соответственно.

При проведении многофакторного анализа наибольшее влияние на увеличение времени до прогрессирования оказывали общее состояние больного, ранее проведенная химиотерапия, наибольший размер опухолевого очага и наличие мутации c-Kit, которые повышают шанс ответа на иматиниб. При этом было показано, что при наличии мутации в 9 экзонегена c-Kit прием иматиниба в дозе 800 мг достоверной увеличивал общую продолжительность жизни по сравнению с дозой в 400 мг. В группе 400 мг из 417 больных с прогрессированием переход на дозу 800 мг был осуществлен у 196. Медиана времени до прогрессирования после перехода на большую дозу иматиниба составила 3,6 мес.

Таким образом, в данном исследовании на большом количестве пациентов убедительно продемонстрирована эффективность иматиниба. Для всех больных в исследовании медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни составила 1,9 и 3,9 года. Около 10% больных живут без признаков прогрессирования и около 20% пережили срок 10 лет и более. Показана примерно равная эффективность обеих изученных доз иматиниба. Лишь у больных с наличием мутации в 9 экзоне гена c-Kit прием 800 мг препарата сочетается с существенным улучшением результатов лечения по сравнению с 400 мг. Во многих клинических рекомендациях показано определение этой мутации и прием большей дозы иматиниба в случае ее обнаружения. Другие изученные факторы не определили больных, которые могут выигрывать от назначения большей дозы препарата. Поэтому для большинства больных ГИСТ следует начинать лечение в дозе 400 мг в день с последующим ее увеличением до 800 мг в случае прогрессирования. Несмотря на существенный прогресс в лечении ГИСТ с появлением иматиниба, у подавляющего большинства больных в течение 2-3 лет лечения развивается резистентность к препарату, сопровождающаяся прогрессированием и смертью. Все это делает актуальным изучение механизмов резистентности и поиск новых мишеней при ее развитии у больных ГИСТ

Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли, иматиниб.

Литература:

  1. Casali PG, Zalcberg J,Le Cesne A, et al. Ten-year progression-free and overall survival in patients with unresectable or metastatic GI stromal tumors: long-term analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Italian Sarcoma Group, and Australasian Gastrointestinal Trials Group intergroup phase III randomized trial on imatinib at two doses levels. J. Clin. Oncol. 2017; 35: 1713-1720.