Новости онкологии

01.03.2017

ERCC1 не доказал своей прогностической и предсказывающей ценности у больных метастатичеcким немелкоклеточным раком легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Несмотря на многолетнее использование классических химиотерапевтических препаратов, мы до сих пор не имеем биомаркеров, предсказывающих их эффективность. Одним из потенциальных биомаркеров, способных предсказывать эффективность производных платины, является белок ERCC1 (excision repair cross complementing group 1). Этот белок участвует в процессе поддержания пространственной структуры ДНК и способен репарировать межнитевые сшивки ДНК, которые образуются при воздействии платины. ERCC1 изучался как прогностический и предсказывающий маркер при многих злокачественных опухолях, в процессе лечения которых используются препараты платины. Ретроспективно были получены сведения, что экспрессия ERCC1 сочетается с резистентностью к производным платины у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). В проведенном мета-анализе результатов химиотерапевтического лечения с включением производных платины больных метастатическим НМРЛ экспрессия ERCC1 сочеталось с короткой продолжительностью жизни. При ретроспективном анализе результатов адъювантной терапии платиновыми комбинациями НМРЛ было обнаружено, что ее эффект отмечается только у больных с отсутствием экспрессии ERCC1. На основании вышеизложенного в некоторых клиниках стали использовать определение ERCC1 для определения оптимальной комбинации противоопухолевых препаратов для лечения НМРЛ: при отсутствии экспрессии рекомендовалась цисплатин-содержащая комбинация, при ее наличии – бесплатиновая комбинация. Все это определяло актуальность проспективного рандомизированного исследования по изучению прогностического значения и предиктивной роли ERCC1 для выбора химиотерапии у больных метастатическим НМРЛ.

В данном исследовании ставилась задача определить, имеет ли преимущество бесплатиновая химиотерапия по сравнению с платиносодержащей у больных с экспрессией ERCC1, и показать их равную эффективность у больных с экспрессией ERCC1. В исследование включались больные метастатическим НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию, с отсутствием в опухоли драйверных мутаций (EGFR и ALK). У всех больных производили иммуногистохимическое определение экспрессии ERCC1 в опухоли с помощью моноклональных антител 8F1. Все пациенты рандомизировались на получение платиновой или бесплатиновой химиотерапии в зависимости от морфологии опухоли. Стратификация проводилось по следующим параметрам: экспрессия ERCC1 (позитивная vs негативная), стадии (IIIb vs IV), статус курения, место проведения лечения. Больные плоскоклеточным раком получали платиновую комбинацию цисплатин 75 мг/м2 1 день и гемцитабин 1250 мг/м2 1 и 8 дни или бесплатиновую комбинацию паклитаксел 175 мг/м2 1 день и гемцитабин 1250 мг/м2 1 и 8 дни. Больные аденокарциномой получали цисплатин 75 мг/м2 и пеметрексед 500 мг/м2 1 день или паклитаксел 175 мг/м2 и пеметрексед 500 мг/м2 1 день соответственно. Всем больным проводили 6 курсов химиотерапии каждые 3 недели. Основным критерием эффективности была продолжительность жизни, дополнительными критериями были время без прогрессирования, частота объективного противоопухолевого ответа, токсичность и качество жизни.

В исследовании планировалось включить 1272 больных. При проведении промежуточного анализа было достоверно показано, что у больных с плоскоклеточным НМРЛ бесплатиновая комбинация уступает по эффективности платиновой. В этой связи включение больных с плоскоклеточным раком в исследовании было остановлено в сентябре 2012 г., медиана продолжительности жизни составила 10,7 мес. и 7,6 мес. (HR=1,46, p=0,02). В июле 2013 г. набор в исследование был прекращен в связи с отсутствием данных о преимуществе бесплатиновых комбинаций у больных аденокарциномой. Всего в исследование было включено 177 больных с плоскоклеточным раком и 471 больной с аденокарциномой. Отсутствие экспрессии ERCC1 отмечено у 24% больных плоскоклеточным раком и у 45% больных аденокарциномой.

При анализе не было отмечено прогностического значения экспрессии ERCC1. Прогноз больных с экспрессией ERCC1 был примерно одинаков в сравнении с больными с отсутствием экспрессии. В группе негативной экспрессии ERCC1 комбинации с включением цисплатина были одинаково эффективны с бесплатиновыми у больных аденокарциномой и существенно превосходили по эффективности бесплатиновые у больных плоскоклеточным раком (табл. 1). В группе с экспрессией ERCC1 бесплатиновые комбинации не улучшили результаты стандартных платиновых. Токсичность платиновых и бесплатиновых комбинаций была практически одинаковой.

Таблица 1. Эффективность платиновых и бесплатиновых комбинаций в зависимости от экспрессии ERCC1.

  Медиана продолжительности жизни
ERCC1- ERCC1+
Аденокарцинома
Паклитаксел + пеметрексед
Цисплатин + пеметрексед
HR
P
 
10,3 мес.
10,6 мес.
0,99
0,94
 
8,0 мес.
9,6 мес.
1,11
0,44
Плоскоклеточный рак
Паклитаксел + гемцитабин
Цисплатин + гемцитабин
HR
P
 
7,5 мес.
13,0 мес.
1,64
0,14
 
8,1 мес.
9,7 мес.
1,37
0,08

Таким образом, предположение, что больные с экспрессией ERCC1 демонстрируют низкую чувствительность к комбинациям с включением цисплатина, не нашло своего подтверждения. Селекция режимов химиотерапии (платиновые или бесплатиновые комбинации) на основании экспрессии ERCC1 не улучшила результаты лечения больных НМРЛ. Более того, при плоскоклеточном раке легкого отказ от комбинации с включением цисплатина привел к ухудшению результатов лечения. На основании этого сделан вывод об отсутствии предсказывающей способности экспрессии ERCC1 свидетельствовать о низкой эффективности платиновых комбинаций при НМРЛ. В данном исследовании также не была подтверждена прогностическая ценность экспрессии ERCC1. Комбинации с включением производных платины остаются стандартом химиотерапии НМРЛ независимо от экспрессии ERCC1.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ERСC1.

Литература:

  1. Altaha R, Liang X, Yu JJ, et al. Excision repaircross complementing-group 1: Gene expressionand platinum resistance. Int. J. MolMed. 2004, 14: 959-970.
  2. Hubner RA, Riley RD, Billingham LJ, et al. Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) status and lung cancer outcomes: A metaanalysis of published studies and recommendations. PLoS One 2011, 6: e25164.
  3. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N. Engl. J.Med. 2006, 355: 983-991.
  4. Lee SM, Falzon M, Blackhall F, et al. Randomized prospective biomarker trial of ERCC1 for comparing platinum and nonplatinum therapy in advanced non-small-cell lung cancer: ERCC1 trial (ET). J. Clin. Oncol. 2017, 35: 402-411.