Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НОВЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

А.Ю. Барышников, М.Р. Личиницер, Е.В. Степанова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител позволили создать новые перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической практике. Эти достижения имеют большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, и их важность для создания новых специфических препаратов будет только возрастать.

Сенсацией в клинической онкологии явилось высокоэффективное использование моноклональных антител - Герцептина и Мабтеры. Именно эти лекарства отрыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей - направленную биотерапию. Использование моноклональных антител позволяет целенаправленно уничтожать опухолевые клетки.

В табл. 1 представлены новые эффективные препараты, созданные на основе моноклональных антител, которые используются или изучаются в онкологии. На сегодняшний день одобрены для клинического применения 4 моноклональных антитела. В клинических исследованиях находятся около 10 различных антител для лечения гематологических и солидных опухолей. В предклинических исследованиях находятся еще несколько антител. Кроме того, идет создание различных иммунотоксинов (с использованием А цепи рицина или дифтерийного токсина) и радиоактивных токсинов на основе уже существующих моноклональных препаратов.

Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Среди основных механизмов цитотоксического действия антител, взаимодействующих с антигенами опухолевых клеток, активация компонентов комплемента, индукция антитело-зависимой цитотоксичности, индукция апоптоза, блокада рецепторов и прерывание внутриклеточных сигнальных цепей, блокада биоактивных молекул, важных для реализации злокачественного фенотипа, индукция идиотип-антиидиотипического ответа.

Трастузумаб (Герцептин) - рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Герцептин высокоэффективен при самостоятельном применении в I линии лечения запущенного рака молочной железы. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER2 (HER2⁺⁺⁺ или HER2⁺⁺ FISH^- или FISH⁺) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2⁺⁺⁺ - у 35% больных, при HER2⁺⁺ FISH⁺ - у 34% больных. В то же время у HER2⁺⁺ FISH^- больных лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 мес. после начала терапии 57% (17 из 30) больных с полной или частичной ремиссией и 51% (22 из 43) больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев).

При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получены в I и II линиях терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2⁺⁺⁺ или FISH⁺ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2⁺⁺⁺ или HER2⁺⁺) - только 26%.

Интенсивно изучается совместное применение Герцептина и химиотерапии при метастазах рака молочной железы.

Проведено сравнение эффективности Таксола в комбинации с Герцептином (группа I, 92 больных) и самостоятельно (группа II, 96 больных). Все больные до этого в адъювантном режиме получали антрациклины. Полная ремиссия установлена в двух группах в 49% и 17% случаях, соответственно. Среднее время до прогрессирования составило 7 и 3 мес., а средняя продолжительность жизни - 25 и 18 мес. соответственно. Совершенно очевидно, что Герцептин значительно повышал противоопухолевую активность Таксола.

Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастазах рака молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м² каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II-III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данные морфологического исследования в 25% случаев (полная + частичная клиническая ремиссия - 64% случаев).

В настоящее время при раке молочной железы Герцептин изучается в комбинации с различными цитостатическими препаратами, а также с тамоксифеном и ингибиторами ароматазы. Идут несколько программ по адъювантному применению Герцептина в течение 1-2 лет после завершения адъювантной химиотерапии.

Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD20⁺ лимфомы.

Механизм действия Ритуксана связан с развитием опосредованной антитело-зависимой клеточной и комплемент зависимой цитотоксичности, что вызывает апоптоз в клетках лимфомы и нормальных лимфоцитах, положительных по CD20. Происходит снижение уровня циркулирующих CD20+ В-лимфоцитов как лимфомных, так и нормальных. Период низкого уровня нормальных В-лимфоцитов продолжается 3-6 мес. При этом не замечено повышения риска инфекционных осложнений, возможно, это связано с тем, что уровень иммуноглобулинов в сыворотке не меняется.

Мабтера используется в режиме 375 мг/м² внутривенно еженедельно (4 дозы). Мабтера имеет высокую самостоятельную (без химиотерапии) активность в I линии лечения CD20-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомы.

При варианте фолликулярной лимфомы частота ответа оставляет 70-75%, при лимфоме мантийной зоны - 35-40%. Между тем, частота полного эффекта составляет 10-40%.

С учетом реальной нетоксичности лечения Мабтера самостоятельно часто применяется у больных в плохом общем состоянии.

В остальных случаях наиболее рациональным применением является сочетание Мабтеры и химиотерапии. Рациональные режимы такого сочетания иммуно- и химиотерапии продолжают изучаться.

Высокий результат получен в специально проведенном исследовании при лимфоме мантийной зоны. Ритуксан вводили два дня до каждого из 6 курсов СНОР. Объективный эффект - 96% (полная ремиссия - 48% случаев). При поражении костного мозга полная ремиссия была достигнута у 21 из 31 больных (68% случаев). В костном мозге и периферической крови "молекулярно-доказанная ремиссия" отмечена у 48% больных. Важно заметить, что "молекулярная ремиссия" прежде не регистрировалась при стандартной и высокодозной химиотерапии, даже при полной клеточно-морфологической ремиссии.

Показаниями для назначения Мабтеры является CD20+ неходжкинская лимфома высокой или низкой степени дифференцировки, рефрактерная и рецидивирующая. Мабтера может применяться вместо химиотерапии (у тяжелых больных) или для поддержания ремиссии после успешной химиотерапии.

Несмотря на значительный самостоятельный успех Мабтеры, существует проблема ограниченной эффективности терапии у больных с агрессивными формами лимфомы. Как уже говорилось выше, половина больных с рецидивирующими лимфомами и 2/3 больных с рецидивирующими агрессивными лимфомами не достигают значительной ремиссии при использовании Мабтеры. Новые возможности открывает использование радиоиммунотоксинов на основе анти-CD20 антител. Два препарата на основе моноклональных антител к CD20 антигену, меченные радиоактивными изотопами, разрешены к клиническому применению при неходжкинской лимфоме.

Ибритумомаб (Зевалин)является коньюгатом Мабтеры с радиоактивным изотопом иттрия-90 (Y⁹⁰).

При лечении 54 больных с рецидивирующими неходжкинскими лимфомами (из которых 95% составила фолликулярная лимфома), резистентных к химиотерапии и Мабтере, получен эффект в 74% случаев (полная ремиссия в 15%). Среднее время до прогрессирования составило 6,8 мес.

При сравнении эффективности Зевалина (73 больных) и Мабтеры (70 больных) оказалось, что полная и частичная ремиссии имели место у 80% (полная ремиссия - 34%) и 56% (полная ремиссия - 20%) больных соответственно. Время до прогрессирования составило 11,2 мес. и 10,1 мес. соответственно.

Показаниями к использованию Зевалина является рецидивирующия и рефрактерная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, в том числе и при прогрессировании после Мабтеры.

Бексар (J¹³¹Tositumomab, Bexxar) - конъюгат мышиного моноклонального антитела против CD20 антигена с радиоактивным изотопом йода J¹³¹.

При рефрактерной неходжкинской В-клеточной CD20⁺ лимфоме низкой степени злокачественности (47 случаев) частота эффекта составила 57% (полная ремиссия - в 32% случаев). Лечебный эффект наступал быстро, уже через 3 мес. после лечения. Ремиссии были длительными, необходимость повторения лечения возникала в среднем через 20 мес. Повторное использование Бексара у этих больных дало хорошие результаты. Частота эффекта составила 67% (полная ремиссия - 37%), среднее время до прогрессирования после повторного лечения составило 10,6 мес.

Показана высокая эффективность Бексара в I линии лечения при неходжкинской CD20+ лимфоме. Ремиссия достигнута в 97% случаев (полная ремиссия - в 63%).

К настоящему времени, несмотря на значительный эффект, считается неэтичным применение радиоизотопных препаратов в I линии. Аргументом является отсутствие достаточного преимущества в длительности ремиссии по сравнению с неизотопными лекарствами, риск инфекционных и геморрагических осложнений при нейтропениях и тромбоцитопениях IV степени, а также повышенный риск развития других злокачественных опухолей.

Бексар и Зевалин активно изучаются и при других заболеваниях (множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, волосатоклеточном лейкозе, идиопатической пурпуре, ревматическом артрите, криоглобулинемии и др.).

Активно исследуются отечественные препараты на основе моноклональных антител: Имунотеран (анти-MUC1, ICO25) и АТЭМА (анти CD3, ICO90).

Успешные испытания препаратов направленного действия на основе моноклональных антител и их в большинстве случаев низкая токсичность позволяют надеяться на скорое появление в клинической практике высокоэффективных препаратов, способных не только увеличить эффективность лечения и продолжительность жизни, но и улучшить качество жизни больных злокачественными новообразованиями.

Таблица 1.
Моноклональные антитела в клинической практике.