РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ В ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ПОЧКИ
Г. Микич
Нидерланды
Опухоли почки составляют приблизительно 2-3% от всех злокачественных новообразований у взрослых. В 85% случаев опухоль развивается из эпителия проксимальных канальцев и имеет строение почечноклеточного рака. В мире просматривается тенденция к увеличению заболеваемости этой патологией. В то время как 5-летняя выживаемость для всех больных раком почки составляет в среднем 60%, 2-х летняя выживаемость пациентов диссеминированным почечноклеточным раком по разным данным колеблется от 0% до 20% (1).
У 20% больных рак почки диагностируется уже в диссеминированной стадии, и у 25% опухолевый процесс имеет местно-распространенный характер. Поскольку у трети больных отдаленные метастазы развиваются в различные сроки после радикальной нефрэктомии, то диссеминированный процесс в итоге имеет место у 50% заболевших, и в этих случаях лечебный подход должен быть комплексным. Радикальная нефрэктомия по-прежнему является основным методом лечения при отсутствии у пациентов отдаленных проявлений болезни. В тоже время, место хирургического подхода у больных на этапе диссеминации еще предстоит уточнить.
Теоретические предпосылки
Общеизвестно, что выполнение паллиативной нефрэктомии при распространенных формах почечноклеточного рака не приводит к излечению, и причиной смерти больных, как правило, является не наличие и рост первичной опухоли, а прогрессирующее течение метастатического процесса. Поэтому целесообразность выполнения нефрэктомии на этапе диссеминации может рассматриваться только с позиции возможного увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных.
Существует ряд аргументов, которые, с одной стороны, оправдывают проведение паллиативной нефрэктомии при метастатическом почечно-клеточном раке, а с другой - указывают на ее возможные слабые стороны.
Предполагается, что нефрэктомия приводит к уменьшению опухолевой массы, которая является потенциальным источником метастазирования. В дополнение к этому после удаления первичного очага не исключается возможность спонтанной регрессии отдаленных метастазов. Этот феномен может наблюдаться приблизительно в 0,7% случаев (2-3). С другой стороны, хирургическое вмешательство сопряжено с определенным риском развития послеоперационных осложнений и летальностью (1-5%). Кроме того, спонтанные регрессии метастазов могут наблюдаться и у больных с не удаленной первичной опухолью.
Некоторые исследователи указывают также на возможность повышения непосредственной эффективности системной терапии и усиления противоопухолевого иммунного ответа после проведения паллиативной нефрэктомии (4). Так в одном из ретроспективных исследований при проведении иммунотерапии больным, которым на первом этапе была выполнена нефрэктомия, частота зарегистрированных объективных эффектов достигла 32%. Этот же показатель в группе, в которой был использован аналогичный режим, но первичная опухоль оставалась in situ, соответствовал всего 4,7% (5). В то же время рассматривать более высокую активность иммунотерапии как следствие "биологического эффекта", обусловленного удалением первичной опухоли, было бы неправильно, т.к. пациентам в неудовлетворительном соматическом состоянии паллиативная нефрэктомия выполнялась реже и они исходно представляли собой неблагоприятную прогностическую группу.
Другая цель нефрэктомии при метастатическом раке почки - улучшение качества жизни больных за счет уменьшения и/или профилактики симптомов, связанных с наличием первичного образования (боль, гематурия, артериальная гепертензия) (7). Однако в этих случаях могут успешно использоваться и менее инвазивные процедуры, такие как эмболизация и лучевая терапия. Более того, болевой синдром может быть обусловлен врастанием опухоли в окружающую клетчатку и ткани, что значительно усложняет хирургическое вмешательство, а иногда делает его бессмысленным.
Следует отметить, что на протяжении многих лет мы не располагали данными проспективных рандомизированных исследований, которые могли бы подтвердить или опровергнуть целесообразность нефрэктомии у диссеминированных больных. В настоящее время подведены итоги единственного многоцентрового исследования EORTC 30947, посвященного этой проблеме.
Возможности лечения
При метастатических формах почечно-клеточного рака могут быть использованы следующие подходы:
1) только нефрэктомия и/или метастазэктомия;
2) циторедуктивная операция с последующей иммунотерапией;
3) иммунотерапия и, в случае эффекта, - паллиативная нефрэктомия;
4) только иммунотерапия.
Хирургический подход без системного лечения, к сожалению, можно использовать в очень редких случаях, поскольку чаще приходится наблюдать множественное метастатическое поражение органов и тканей. Однако при наличии солитарных метастазов, хирургическое удаление последних может улучшить показатели выживаемости. Так, 5-летняя выживаемость в группе из 141 больного, которым была выполнена метастазэктомия, составила 44% (6). В других группах, где хирургическое вмешательство было нерадикальным или не проводилось вообще, 5-летняя выживаемость составила 14% и 11% соответственно. Проведенный многофакторный анализ показал, что благоприятными прогностическими факторами на момент первичного диагностирования отдаленных метастазов являются:
Ограниченное число больных и ретроспективный анализ результатов являются существенным недостатком проведенных исследований. Тем не менее, отдельные пациенты, у которых может быть выполнена метастазэктомия, имеют хорошие шансы с точки зрения выживаемости.
Маловероятно, что нефрэктомия при диссеминированном процессе без последующего лечения, способствует увеличению продолжительности жизни больных. Существуют следующие теоретические обоснования для проведения операции перед началом терапии:
Недостатком этого подхода является, прежде всего, наличие вероятности роста метастазов и прогрессирования болезни в послеоперационном периоде до начала лекарственного лечения, а также возможность развития осложнений при большом объеме хирургического вмешательства. Данные нерандомизированных исследований показывают, что в опытных руках частота осложнений и летальность минимальны (7, 8). В то же время от 38% до 77% больных так и не смогли получить системную иммунотерапию в связи с быстрым прогрессированием болезни (7, 9). Безусловно, критерии отбора пациентов в этих случаях имели решающее значение. При использовании строгих критериев, определяющих показания к выполнению паллиативной нефрэктомии, 87,3%-93% больных имеют возможность в последующем получить адекватную иммунотерапию. Конечно же, пациенты с быстро прогрессирующим течением процесса, множественными висцеральными поражениями (печень, кости и контралатеральная почка) и тяжелой сопутствующей патологией вряд ли могут рассматриваться в качестве кандидатов для нефрэктомии.
В настоящее время мы располагаем данными рандомизированных кооперированных исследований (EORTC30947 и SWOG8949), которые демонстрируют преимущество хирургического лечения на первом этапе и последующей иммунотерапией интерфероном-? (10-12). В исследование EORTC включены всего 85 пациентов с не удаленной первичной опухолью. В первой группе иммунотерапию интерфероном-? в дозе 5х106 Ед./м2 3 раза в неделю начинали в течение 4 недель после циторедуктивной операции, во второй - в течение дня после рандомизации без предварительного хирургического лечения. Группы были хорошо сбалансированы по следующим показателям: общему состоянию по шкале ECOG (0,1), возрасту и др. Частота объективных ответов (полные + частичные регрессии) в обеих группах достоверно не отличалась (19% и 12%). Однако показатели безрецидивной и общей выживаемости говорят в пользу комбинированного подхода. Медиана выживаемости в первой группе (нефрэктомия + иммунотерапия) достигла 17 месяцев, во второй (без нефрэктомии) - всего 7 месяцев.
Другой не менее важный вопрос, который требует своего разрешения, касается последовательности иммунотерапевтичекого и хирургического методов в комбинированном лечении диссеминированного рака почки. Некоторые исследователи придерживаются мнения, что на первом этапе необходимо начинать иммунотерапию, а паллиативную нефрэктомию следует выполнять только в случае эффективности системного лечения, которое по существу является основным методом, позволяющим достичь ремиссий у части больных метастатическим раком почки (13). Однако рандомизированных исследований, посвященных этому вопросу, пока не проводилось.
И хотя на сегодняшний день иммунотерапия представляется оправданным методом лечения диссеминированного рака почки, поскольку приводит в 2%-39% случаев к полным и частичным ремиссиям, по-прежнему ведется дискуссия относительно влияния этого метода лечения на продолжительность жизни больных (14). В большинстве исследований приводятся данные об эффективности иммунотерапии у больных либо с рецидивом болезни после ранее выполненной радикальной нефрэктомии, либо после удаления первичной опухоли уже на этапе диссеминации. За исключением пациентов с хорошим соматическим статусом (10), роль иммунотерапии при лечении больных с наличием первичного образования in situ (без нефрэктомии) требует уточнения в проспективных и рандомизированных исследованиях (15).
Таким образом, только иммунотерапевтический или хирургический подходы могут быть использованы у ограниченного числа больных. В настоящее время при лечении диссеминированного почечноклеточного рака более целесообразна комбинированная модель терапии, включающая в себя как лекарственный, так и хирургический методы.
Список литературы:
1. Sheltema JMW, Mickisch GH. Management of metastatic renal cell carcinoma: Role of nephrectomy, immunotherapy, failure of chemotherapy and drug resistance. Eur Urol Update Series 1997; 6:27-33.
2. .De Riese W. Et al.: Metastatic renal cell carcinoma: spontaneous regression, long term survival and late recurrence. Int Urol Nephrol 1991; 23: 3-25.
3. Oliver RTD. Surveillance as a possible option for management of metastatic renal cell carcinoma. Semin Urol 1989; 149-152.
4. Franclin JR et al. Renal cell carcinoma: basic biology and clinical behavior. Semin Urol Oncol 1996; 14: 208-215.
5. Joffe JK et al. A phase II study of interferon-alpha, interleukin-2 and 5-FU in advanced renal cell carcinoma: Clinical data and laboratory evidence of protease activation. Br J Urol 1996; 77: 638-649.
6. Kavolius JP et al. Resection of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1998; 16: 2261-2266.
7. Walther MM et al. Cytoreductive surgery before high dose interleukin-2 based therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1997; 158: 1675-1678.
8. Tigrani VS et al. Potential role of nephrectomy in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: a retrospective analysis. Urology 2000; 55: 36-40.
9. Benett RT et al. Cytoreductive surgery for stage IV renal cell carcinoma. J Urol 1995; 154: 32-34.
10. 10.Mickisch GN, Garin A. et al. Value of tumorenephrectomy in conjunction with immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial (EORTC30947). Eur Urol 2000; 37 (suppl 2): 55.
11. Mickisch GN, Garin A. et al. Tumornephrectomy plus interferon-alpha is superior to interferon-alpha alone in metastatic renal cell carcinoma. J Urol 2000; 163 (supp): 176.
12. Flanigan RC et al. Cytoreductive tumor-nephrectomy in metastatic renal cancer: the results of Southwest Oncology Group trial 8949. J Urol 2000; 163 (suppl); 154.
13. Rackley R et al. The impact of adjuvant nephrectomy on multimodality treatment of metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1994; 152: 1399-1403.
14. Motzer RG et al. Effect of cytokine therapy on survival for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2000; 18: 1928-1935.
15. Wagner JR et al. Interleukin-2 based immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma with kidney in plaсe. J Urol 1999; 162: 43-45.
