«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
МАТЕРИАЛЫ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ СУБТОТАЛЬНОГО ОБЛУЧЕНИЯ ТЕЛА У ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ
Н.В. Ильин, Т.А. Коврыжкина, А.А. Акимов, Ю.В. Гуменецкая, А.В. Важенин
ЦНИРРИ МЗ РФ (С. Петербург), Челябинская ГМА МЗ РФ (г. Челябинск)
Субтотальное облучение тела (СТОТ) как вид системной лучевой терапии применяется в качестве альтернативы и дополнения к полихимиотерапии при злокачественных опухолях различных локализаций, в том числе и при злокачественных лимфомах (1,2). При этом СТОТ имеет несколько возможных преимуществ перед химиотерапией, так как при радиочувствительных опухолях резистентность к ионизирующей радиации развивается не так быстро, как к лекарственным препаратам. По-видимому, отсутствует и перекрестная резистентность между цитостатиками и ионизирующей радиацией; в то же время эффект плато часто наблюдается при химиотерапии и, напротив, для гибели клоногенных клеток при облучении характерна линейная зависимость доза-эффект (3). Кроме того, при использовании только химиотерапии при генерализованных формах лимфогранулематоза (ЛГМ) остается проблема первичной химиорезистентности определенного числа больных.
До сих пор не отработаны четкие показания к назначению СТОТ при ЛГМ как в целом, так и с точки зрения разовых очаговых и суммарных доз. Не оценен вклад СТОТ в эффективность химиолучевого лечения больных ЛГМ. В связи с этим в настоящей работе представлен анализ непосредственной эффективности, переносимости и отдаленных результатов комбинированного лечения больных ЛГМ, которым в качестве первого этапа терапии применяли СТОТ. Цель исследования - повышение эффективности лучевого и комбинированного лечения первичных больных ЛГМ IIIB и IVВ стадиями путем использования на первом этапе терапии СТОТ. В задачи исследования входили оценка различных методик СТОТ в плане непосредственного противоопухолевого эффекта, лучевых реакций и осложнений, а также отдаленных результатов по сравнению с контрольной группой.
Материалы и методы.
В контролируемом исследовании в качестве первого этапа противоопухолевой терапии СТОТ применено 84 первичным больным ЛГМ IIIB и IVВ стадий в возрасте 15-73 лет (средний возраст 31,8 лет), начавших лечение в ЦНИРРИ и Челябинской ГМА в 1981-97 гг. Протоколы лечения опубликованы ранее (4) и включали 4-6 циклов ПХТ СОРР, СVРР, АВVD и локальную лучевую терапию по радикальной программе (IIIВ стадия) или на пораженные области (IVВ стадия). Всем больным проведена гистологическая верификация заболевания. Стадию определяли согласно классификации, принятой в Анн-Арбор (5), как это рекомендовано BOЗ (6). СТОТ проводили по методике, разработанной сотрудниками ЦНИРРИ, на гамма-терапевтической установке РОКУС или на ЛУЭ-4,3 или 15 МЭВ в режиме тормозного излучения (7). Облучение проводили с 4-х встречных полей размером 40х40 см. Верхняя граница поля проходила на границе верхней и средней третей шеи, нижняя - на расстоянии 40 см от верхней. Расстояние между нижней границей верхних полей, с которых облучали верхнюю половину туловища, и верхней границей нижних полей, с которых облучали нижнюю половину туловища, составляло 2 см. Разовая очаговая доза рассчитывалась на середину тела больного. Интервал между сеансами облучения варьировал от I до 3-х дней. Продолжительность курса СТОТ колебалась от 8 до 15 дней (средняя продолжительность - 11,6 дней. Разовая доза составляла 1Гр (51 больной) и 1,5Гр (33 больных), суммарная - 3-6Гр. Последняя колебалась в зависимости от наблюдаемого непосредственного эффекта и переносимости сеансов облучения и составила 3Гр у I больной, 4Гр - у 10 больных, 4,5Гр - у 22 больных, 5Гр - у 18 больных, 6Гр - у 33 больных. Таким образом, суммарная доза в 6Гр на средний план была у 39,3% больных, а 4,5Гр - у 26,2% больных. При первых признаках цитопении проводили гемостимуляцию карбонатом лития или/и преднизолоном. 84 больных, начавших лечение с цикла полихимиотерапии СОРР, СVРР, АВVD, составили сопоставимую по полу, стадии, возрасту, гистологическим вариантам контрольную группу, которая в дальнейшем получала комбинированную терапию по тем же протоколам, что и больные СТОТ-группы; средний возраст СТОТ-группы - 31,8+1,3 лет; контрольной группы - 37,1+2,1 лет (р>0,1). Средний период наблюдения в обеих группах был одинаковым и составил 45 месяцев.
Основным признаком IV стадии заболевания в обеих группах больных было диссеминированное поражение легких, в отдельных случаях при первичном обследовании наблюдали диссеминированное поражение печени, костей, мягких тканей, трахеи и бронхов. Все больные исходно имели симптомы специфической интоксикации, но часть их к моменту начала лечения - в анамнезе.
Непосредственную эффективность СТОТ оценивали в период до начала последующего этапа лечения по динамике лимфатических узлов, специфических изменений в легких, температуры тела, ночных профузных потов, СОЭ. Общие лучевые реакции и осложнения анализировали исходя из клинических и лабораторных данных. Оценивали также и отдаленные результаты лечения двух групп больных согласно рекомендациям ВОЗ (8).
Результаты исследования.
Непосредственная противоопухолевая эффективность СТОТ проявлялась в исчезновении симптомов интоксикации, уменьшении лимфатических узлов, специфических изменений в легких, значительном снижении СОЭ и др.
Частота положительного эффекта была достоверна и наблюдалась у 60 (79,0%) больных по периферическим лимфатическим узлам, у 37 (56,9%) больных по лимфатическим узлам средостения; регрессию специфической инфильтрации в легких наблюдали у 12 (50,0%) больных; у 48 (81,4%) больных было снижение и нормализация температуры тела, у 47(74,6%)-исчезновение ночных профузных потов, у всех 13 больных с кожным зудом (100%) - его исчезновение. COЭ снизилось после СТОТ у 61 (83,6%) больного и составило в среднем до и после СТОТ соответственно 40,1+1,2 мм/ч и 23,8+0,8 мм/ч (р<0,01). У 7 (8,3%) больных применение СТОТ оказалось не эффективным в целом. Из частных эффектов СТОТ следует отметить уменьшение размеров печени (больная Р), забрюшинных лимфатических узлов, подтвержденное ультразвуковым исследованием (больной Л-в), инфильтрации трахеи и бронхов, подтвержденное фибро-бронхоскопией (больной Л-ц). Непосредственный эффект у большинства больных являлся стойким и, как правило, роста лимфатических узлов и возврата интоксикации не наблюдалось в период перерыва до следующего этапа лечения, в связи с этим у ряда больных, исходя из клинической ситуации, стало возможным проведение радикальной лучевой терапии после СТОТ по восстановлению гематологических показателей.
Из 59 больных со специфической лихорадкой к началу лечения 48 больных после СТОТ имели положительный эффект. Для этого у 8 больных необходимо было подвести суммарную дозу 5Гр и у 2 больных - 6Гр. У большинства же (38 больных; 79,2%) для непосредственного противоопухолевого эффекта доза до 4,5Гр стала достаточной, а у 5 больных температура тела нормализовалась уже при дозе 2Гр на средний план (1Гр х 2 фракции). Не установлено статистически достоверной разницы между частотой непосредственного конкретного противоопухолевого эффекта и режимом облучения. При сопоставлении частоты регресса симптомов опухоли независимо от разовой дозы, но при суммарной дозе 6Гр с одной стороны, и у больных с другими суммарными дозами, также не выявлено различий.
У 2 больных первые сеансы СТОТ вызывали усиление гипертермии, купировавшейся нестероидными противовоспалительными препаратами и не препятствующей продолжению терапии. Как правило, СТОТ сопровождается тошнотой, головной болью и рвотой, при которых успешно использовали диметпромид, витамин В6, церукал. Выявлена четкая зависимость частоты рвоты у пациентов, получавших СТОТ, от величины разовой дозы. Всего рвота независимо от режима облучения наблюдалась у 38 (45,2%) больных; при облучении с дозой за фракцию I,5Гр рвота была у 26 из 33 (78,8%) больных; а при дозе за фракцию 1Гр - у 12 из 51 (23,5%) больных (p<0,01). Лейкопению наблюдали у всех больных, причем как за счет нейтропении, так и лимфопении примерно в одинаковой степени - у 2/3 больных и более. Лейкопения 3 степени по ВОЗ была у 42,1%, а тяжелая лейкопения наблюдалась редко. Нейтропения 4 степени не наблюдалась. Тромбоцитопения также была в большинстве случаев (87,7%), при этом тромбоцитопения 4 степени не была выявлена, а умеренная тромбоцитопения была у 22,8% больных. В целом при всех режимах облучения имелись однотипные гематологические изменения. Так, уменьшение числа лейкоцитов к 15 дню от первого сеанса СТОТ составило более 60% от исходного уровня. При курсах облучения с суммарной дозой 6Гр падение числа лейкоцитов продолжалось до 22 дня включительно. Максимальное снижение количества тромбоцитов имело место к 18 дню и не зависело от режима СТОТ. Имеются различия в уровне снижения количества лейкоцитов крови при разовой дозе 1Гр и 1,5Гр; при 1,5Гр уровень лейкоцитов значительно ниже в период 5-13 дней от начала СТОТ. Кроме того, во всем ряду значений, включая и уровень тромбоцитов крови, прослеживается тенденция к уменьшению количества изучаемых элементов периферической крови при разовой дозе 1,5Гр в период проведения СТОТ; в последующем эти различия нивелируются. Это, видимо, связано с тем, что в одинаковые изучаемые сроки по гематологическим показателям суммарная доза могла быть выше.
Отдаленные результаты лечения проанализированы у 164 больных (по 82 больных в каждой группе). Общая и безрецидивная десятилетняя актуальная выживаемость СТОТ и контрольной групп в целом составила 64,5%; 46,1% и 57,0%; 57,0% соответственно (р>0,1). Указанные показатели выживаемости опытной и контрольной групп при IIIB стадии составили 61,6%; 67,0% и 66,0%; 58,3% соответственно (р>0,1), а при IVB стадии - 68,8%; 32,7% и 34,8%; 52,0% соответственно. Установлена более высокая общая десятилетняя выживаемость больных IVВ стадии в СТОТ группе (68,8%) по сравнению с аналогичным показате-лем контроля (34,8%, р<0,01). Прямая пятилетняя выживаемость СТОТ и контрольной группы была в целом 43,2% и 37,8%, а при IVВ стадии - 44,4% и 15,4%.
Выводы.
1. Непосредственная эффективность СТОТ у первичных больных ЛГМ IIIB и IVВ стадиями установлена в 91,7% наблюдений в виде снижения лихорадки (у 81,4% больных), исчезновения ночных профузных потов (у 74,6% больных), уменьшения периферических лимфатических узлов (у 79,0% больных) лимфатических узлов средостения (у 56,9% больных), специфической инфильтрации в легких (у 50,0% больных), снижения СОЭ (у 83,6% больных).
2. Частота противоопухолевого эффекта СТОТ у первичных больных ЛГМ не различалась при разовых дозах 1Гр и 1,5Гр и суммарных дозах 6Гр и до 5Гр включительно.
3. Отмечено более частое возникновение рвоты в процессе СТОТ при разовой дозе 1,5Гр по сравнению с таковой у больных, получавших СТОТ в разовой дозе 1Гр (у 75,7% больных и у 21,3% больных соответственно, р<0,01).
4. Впервые на значительном контингенте первичных больных ЛГМ IIIB и IVВ стадий подробно охарактеризована динамика важнейших показателей периферической крови при проведении СТОТ. Так, абсолютная нейтропения III степени наблюдалась у 6,0% больных, тромбоцитопения III степени -у 23,0% больных; лейко- и тромбоцитопении IV степени, а также снижения количества эритроцитов не было выявлено. Не установлено существенных отличий в колебаниях числа лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при разных режимах СТОТ, однако, уровень лейкоцитов крови при разовой дозе 1Г'р на 5-13 день от начала СТОТ был выше такового при разовой дозе 1,5Гр в те же сроки.
5. Клиническое течение ЛГМ у первичных больных IIIВ и IVB стадий, получавших СТОТ, было сопоставимо с таковым у больных контрольной группы. Однако, при IVВ стадии в СТОТ группе результаты были выше контрольных. Так, вошли в ремиссию 65,7% больных; общая пяти- и десятилетняя актуальная выживаемость была одинаковой и составила 68,8%. Общая прямая пятилетняя выживаемость больных всей СТОТ-группы составила 43,2%; больных IVВ стадии, получавших СТОТ, - 44,4%.
6. СТОТ может быть методом выбора при лечении больных генерали-зованным ЛГМ.
Список литературы.
1. Богатырева Т.И. Системная лучевая терапия при химиорезистентном и рецидивирующем лимфогранулематозе. // Мед. радиология.-1990.-№ 9.-С.43.
2. Mechthild. A. Fractionated partial body irradiation in systemic treatment of malignant lymphoma. // Radiobiol.Radiotherap.- 1984.-Bd.25.-N4.-s.563-565.Barrett A. Total body irradiation: clinical aspects.// In: Radiobiology in Radiotherapy. Ed by N.M.Bleehen.-London-Tokyo.-1988.-p.123-127.
3. Симбирцева Л.П., Виноградов В.М. Лечение больных лимфогранулематозом по программам. // В кн.: Лимфогранулематоз.(Ред. Симбирцева Л.П., Холсти Л.).-М.-Медицина.-1985.-С.249-272.
4. Сагbоnе P.P., Kaplan H.S., Musshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin,s disease staging classification. // Cancer Res. –1971.- V.3l.-N11.-h.1860-1861.-1.1860-1861.
5. International Union Against Cancer. Committee on TNM: classification of malignant tumors. Geneva.-1978.
6. Виноградов В.М., Ритила А. Лучевая терапия лимфогранулематоза. // В кн.: Лимфогранулематоз (ред. Симбирцева Л.П., Холсти Л.).-М.-Медицина.-1986.-С.174-224.
7.World. Health. Organization. Handbook for reporting results of cancer treatment. // Geneva.-1979.
