Новости онкологии Размышления в отрыве от рутины
22.03.2024
Не успели отшуметь дебаты, связанные с исследованием SONIA [1], воспринятым многими коллегами как однозначное доказательство возможности «безболезненно» переместить CDK4/6 ингибиторы во 2 линию терапии распространенного люминального HER2-негативного РМЖ (мРМЖ), как вдруг… «беда» (или радость, кому как…) пришла откуда не ждали – от опухоли, которая, в отличие от люминального мРМЖ, вряд ли воспринимается как способная простить неоптимальный выбор первой линии лечения – НМРЛ. Но факт остается фактом – если идти «в фарватере» тех, кто воспринял исследование SONIA как руководство к действию, то исследование APPLE (яблоко) ставит под сомнение целесообразность использования осимертиниба в качестве первой линии лечения НМРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR. И так как речь идет не о конкретном исследовании (паре исследований), а, как нам кажется, о нарождающейся тенденции, напомним предысторию вопроса…
Итак, про SONIA. После публикации результатов исследований MONALESSA-2, 3 и 7, показавших увеличение общей выживаемости при использовании рибоциклиба в качестве первой линии терапии люминального мРМЖ, алгоритм использования CDK4/6 ингибиторов казался абсолютно понятным. Ведь мы привыкли, что любой вариант терапии, доказанно продлевающий жизнь больных, необходимо помещать в первую линию лечения, даже если эти препараты хорошо работают и в последующих линиях. А значит, рибоциклиб (для тех, кто считает, что класс-эффекта у CDK4/6 ингибиторов нет) или любой из CDK4/6 (для тех, кто так не считает) – оптимальное лечение первой линии. Это наша рутинная практика, то есть такое же решение мы принимаем для всех препаратов, показавших увеличение ОВ при их использовании в первой линии. И до недавнего времени вряд ли кому-то пришло бы в голову переместить трастузумаб при HER2+ РМЖ или алектиниб при ALK+ НМРЛ во вторую линию, несмотря на то, что и там они тоже показали свою эффективность.
Но тут «пришла» SONIA. Исследование, организованное с целью ответить на вопрос, что произойдет, если все пациенты контрольной группы (т.е. начавшие лечение с монотерапии ингибиторами ароматазы) получат CDK4/6 ингибиторы после прогрессирования. Это было основным отличием SONIA от «регистрационных» исследований CDK4/6 в качестве первой линии терапии (и вообще от большинства регистрационных исследований в онкологии). В регистрационных исследованиях пациентки из контрольной группы МОГЛИ получить CDK4/6 после прогрессии, но многие так и не получили их во 2 и даже последующих линиях лечения, в SONIA же был 100% «перекрест» – все пациенты из контрольной группы, начавшие лечение только ингибиторами ароматазы, после прогрессии получали терапию одним из CDK4/6 ингибиторов по выбору врача.
Результат исследования оказался обескураживающим. Да, выживаемость без прогрессирования на первой линии лечения у больных, получавших CDK4/6 ингибиторы, была ожидаемо выше, чем в контрольной группе, получавшей только ингибиторы ароматазы. Но вот выживаемость без прогрессирования 2 (ВБП-2, суммарное время от начала первой линии до прогрессирования на второй линии) оказалась абсолютно идентична в обеих группах. Но наиболее практически значимым явилось то, что и в отношении общей выживаемости не было обнаружено различий между группами, получившими комбинации с CDK4/6 ингибиторами в качестве первой или второй линии лечения. При этом длительность использования CDK4/6 ингибиторов в контрольной группе была значимо меньше (как и почти всегда во второй линии), как и абсолютное число нежелательных явлений >3 степени. Из этого был сделан вывод: если при «переносе» CDK4/6 ингибиторов во вторую линию ВБП-2 и ОВ одинаковы, а время использования, а значит и цена терапии, и токсичность, меньше, то там этим препаратам и место. Этот вывод был активно поддержан многими коллегами, особенно занимающимися не только лечением РМЖ, так как выглядел как возможность высвободить ресурсы на что-то более полезное (например, на тот же НМРЛ, где уж точно адекватная терапия 1 линии является жизнеспасающей). Увы, даже приведенные аргументы о некоторых «проблемах» с дизайном SONIA не имели особого успеха. Но, как оказалось, SONIA открыла дорогу другим подобным исследованиям. И раз уж мы сказали А, то нужно думать, что говорить дальше.
Итак, исследование APPLE. Сразу оговоримся, оно гораздо меньше по объему, чем SONIA, а также оно не ставило своей основной целью сравнивать два разных варианта лечения. Его первичной задачей было выявить целесообразность мониторинга развития мутации Т790М, обуславливающей резистентность к ингибиторам EGFR I поколения (гефитиниб), при помощи анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК). В исследовании было 3 группы пациентов, которые согласно рандомизации 1:1:1 получали терапию 1 линии осимертинибом (группа А), гефитинибом с переходом на осимертиниб по факту выявления мутации Т790М в цоДНК или радиологической прогрессии по RECIST – в зависимости, что наступит раньше (группа В), и инициальную терапию гефетинибом с переходом на осимертиниб по факту радиологической прогрессии (группа С). Исследование достигло своей первичной цели, показав, что при использовании анализа цоДНК удается раньше перейти на терапию 2 линии осимертинибом и больше пациентов удерживают эффект к 18 месяцам терапии [2]. Однако, как легко заметить, в исследовании было два варианта лечения, сильно напоминающие исследование SONIA, – «основная» группа, исходно получавшая осимертиниб с переходом на альтернативную терапию на усмотрение врача после прогрессии (группа А, n=53), и группы B и C (n=103), в которых лечение начиналось с гефитиниба, а после прогрессии происходил «перекрест» – больным в плановом порядке назначался осимертиниб. Несмотря на то, что в рамках исследования APPLE лишь 80% больных получили осимертиниб в качестве последующей терапии, это было значимо больше, чем 47% больных контрольной группы, получивших осимертиниб после прогрессии на гефитинибе в регистрационном исследовании [3].
Но, увы (или УРА), как и в исследовании SONIA, этого хватило для того, чтобы между группами не было выявлено статистически (и клинически) значимых различий в общей выживаемости.
Рисунок 1. Показатели ОВ по данным исследования APPLE.
Да, данное исследование нельзя назвать точной копией исследования SONIA по многим причинам. Вопрос последовательности терапии не был первичной конечной точкой исследования APPLE, оно было значимо меньше по числу включенных больных, чем SONIA, не все больные контрольной группы получили осимертиниб после прогрессирования. Были и различия в «медицинской» составляющей результатов. Так, несмотря на равенство в общей выживаемости, за период наблюдения в рамках исследования пациенты из групп В/С, начавших терапию с гефитиниба, статистически значимо чаще сталкивались с развитием ЦНС прогрессирования, чем больные из группы А, получившие осимертиниб инициально. Однако, что интересно, в отличие от SONIA, где применение CDK4/6 в качестве второй линии лечения было значимо короче, чем инициальная терапия этими же препаратами, в APPLE выживаемость без прогрессирования на осимертинибе была как минимум одинакова вне зависимости от того, применялся ли он в 1 или 2 линии лечения, хотя в числовом выражении ВБП во второй линии была даже больше (рис.2). Таким образом получается, что начало терапии с гефитиниба позволяло пациентам дольше оставаться на таргетной терапии без перехода на химиотерапевтическое лечение, хоть и ценой большего шанса на прогрессирование в ЦНС.
Рисунок 2. Выживаемость без прогрессирования на терапии осимертинибом.
Однако, повторимся, смысл этой заметки, как нам кажется, не в том, чтобы поставить под сомнение необходимость использования осимертиниба в качестве первой линии лечения (хотя, возможно, об этом и имеет смысл задуматься). Как нам кажется, исследования подобного рода открывают к дискуссии вопрос о том, что произойдет, если в регистрационных исследованиях будет полный перекрест. И что же нам делать с ранее проведенными исследования инновационных препаратов? Готовы ли мы проверить этот подход на трастузумабе, пертузумабе, T-DM1, алектинибе, ингибиторах контрольных точек и PARP-ингибиторах? Что будет, если 100% больных смогут получить их после прогрессирования на менее «инновационной» терапии первой линии?
Источники:
