Новости онкологии Прочти об этом раньше, чем твой пациент
07.03.2024
Мезотелиома плевры (МП) остается одной из наиболее труднодиагностируемых и устойчивых к терапии злокачественных опухолей. Несмотря на активную разработку и внедрение в клиническую практику комбинированных подходов к лечению, для ряда пациентов единственной возможной опцией по-прежнему остается паллиативная противоопухолевая терапия. К данной группе можно отнести пациентов с редкими бифазными и саркоматоидными формами заболевания, отличающимися крайне агрессивным течением и низкой эффективностью хирургии даже при ранних стадиях.
Длительный период научной стагнации был прерван в 2022 году публикацией результатов рандомизированного исследования III фазы CheckMate 743 [1], авторам которого удалось добиться достоверного увеличения медианы общей выживаемости (ОВ) пациентов с неэпителиоидной мезотелимой плевры до 18,1 мес. при назначении комбинации ниволумаба (3 мг/кг, 1 раз в 3 недели) и ипилимумаба (1 мг/кг, 1 раз в 6 недель) по сравнению с 8,8 мес. в группе стандартной химиотерапии на основе препаратов платины и пеметрекседа (ОР 0,48; 95% ДИ 0,34-0,69) (рис.1). Профиль безопасности терапии был сопоставим между группами с распространенностью нежелательных явлений (НЯ) 3-4 ст. 30,7% при назначении ингибиторов контрольных точек (ИКТ) и 32,0% при стандартной химиотерапии. Высокая эффективность в сочетании с удовлетворительной переносимостью позволили FDA в октябре 2020 года (еще до публикации окончательных результатов) зарегистрировать данную схему в качестве стандарта терапии 1 линии нерезектабельной МП.
Рисунок 1. Общая выживаемость при неэпителиоидной МП в CheckMate 743.
Однако отдаленные результаты лечения неэпителиоидных форм МП даже при проведении иммунотерапии сложно назвать полностью удовлетворительными, а проблематичность назначения комбинации ИКТ и достаточно высокая распространенность НЯ заметно ограничивают популяцию больных, способных претендовать на данный вид лечения. Все это мотивировало поиск новых возможностей и мишеней для терапии мезотелиомы плевры. Одной из таких опций может стать использование белка, расщепляющего аргинин (пегаргиминаза, ADI-PEG20) в сочетании со стандартной пеметрексед-содержащей химиотерапией. Рациональность использования пегаргиминазы при мезотелиоме плевры аргументируется тем фактом, что до 60% всех неэпителиоидных форм МП характеризуются дефицитом аргининосукцинатсинтетазы I типа (ASS1) и нуждаются для выживания в постоянном поступлении в клетки аргинина [2]. Препарат пегаргиминаза расщепляет аргинин до цитруллина и аммиака и нарушает процесс клеточного деления, что синнергирует с механизмом действия пеметрекседа, блокирующего образование тимидина и гипоксантина, необходимых для синтеза и репликации ДНК.
Применимость данной комбинации была впервые продемонстрирована в рандомизированном исследовании II/III фазы ATOMIC-Meso в феврале 2024 года [3]. Работа включила 249 пациентов с IA-IV стадией неэпителиоидной МП (бифазная форма: n=120; саркоматоидная форма: n=129), с рандомизацией их в группы ХТ с пегаргиминазой (n=125) и ХТ с плацебо (n=124). Протокол лечения предполагал проведение 6 курсов химиотерапии с/без ADI-PEG20 с последующей поддерживающей терапией ADI-PEG20/плацебо до 2 лет, прогрессирования или непереносимой токсичности. Первичные конечные точки включали частоту объективных ответов (ЧОО) и общую выживаемость.
Проведение комбинированной терапии позволило достоверно увеличить медиану ОВ до 9,3 мес. по сравнению с 7,7 мес. в контрольной группе (ОР 0,71; 95% ДИ 0,55-0,93; p=0,02), а одногодичная ОВ в двух группах составила 41,4% и 31,4% соответственно (рис.2а). Аналогичная тенденция сохранялось и в отношении медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 6,2 мес. в экспериментальной группе и 5,6 мес. в контрольной группе (ОР 0,65; 95% ДИ 0,46-0,90, p=0,02) (рис.2b).
Рисунок 2. Общая выживаемость (а) и выживаемость без прогрессирования (b) в ATOMIC-Meso.
Частота объективных ответов, в свою очередь, не демонстрировала клинически значимых различий между группами (13,8% и 13,5%). Не меньший интерес вызывает и проведенный подгрупповой анализ – достоверное увеличение ОВ отмечалось лишь в группе больных с III-IV ст. заболевания, в то время как прочие стадии характеризовались пересечением вертикали ОР на forest plot (рис.3). Также применение пегаргиминазы сопровождалось увеличением частоты нежелательных явлений ≥3 ст. до 28,8% по сравнению с 16,9% в группе плацебо (p=0.03).
Рисунок 3. Подгрупповой анализ для ОВ в ATOMIC-Meso.
Исследование ATOMIC-Meso предлагает новый подход к лечению неэпителиоидной мезотелиомы плевры. Однако ряд вопросов остается не до конца разрешенными. Так, например, авторы не уточняют, проводилось ли определение статуса ASS1 всем пациентом, и, как следствие, не дифференцируют эффективность терапии в группах с/без дефицита данного белка. Кроме того, авторы не комментируют сомнительное увеличение эффективности лечения при I-II стадии заболевания. Тем не менее, учитывая представленные результаты, а также результаты CheckMate 743 (увеличение ОВ в 1 линии терапии до 18,1 мес. при назначении ИКТ против 8,8 мес. при ХТ), можно предположить, что новый подход может стать эффективным вариантом терапии 2 линии при неэпителиоидных формах мезотелиомы плевры.
Источники:
Материал подготовил И.М. Боровков
