28.02.2024
Чуть больше недели назад я случайно натолкнулся на новость о том, что FDA произвела очередную регистрацию противоопухолевого препарата. Все бы ничего, если бы речь не шла о первом в своем классе «препарате» (продукте), который шел к своему признанию более 40 лет. Точнее, «пролежал» эти 40 лет на полке несмотря на то, что имена разработчиков были очень известны в онкологическом сообществе. Метод был разработан Steven Rosenberg и коллегами из Национального института рака США и опробован на экспериментальных животных в далеком 1982 году [1]. Применение «препарата» привело к достижению ремиссии у 9 из 15 (60%) пациентов с распространенной меланомой – но, увы, осталось почти не замеченным широкой онкологической общественностью. Да и сейчас этой новости, как нам кажется, уделяется незаслуженно мало внимания. А с нашей точки зрения, это огромный прорыв, так как «препарат» — это первый реальный успех клеточной иммунотерапии при лечении солидных опухолей. Ведь до сего дня все успехи клеточной иммунотерапии – как аллогенной трансплантации, так и лимфоцитов с модифицированным Т-клеточным рецептором (CAR-T клетки) – касались лишь гематологии. О каких-то шагах CAR-T в области лечения солидных опухолей сообщалось несколько раз, но это так и не приблизилось к созданию коммерчески доступного продукта [2]. И вот, наконец, методика, предусматривающая использование аутологичных опухоль инфильтрирующих лимфоцитов (tumor infiltrated lymphocytes, TIL), показала результаты, позволившие FDA одобрить ее для рутинного применения, хоть и в варианте ускоренной регистрации [3].
Аутологичные опухоль инфильтрирующие лимфоциты, получаемые из образцов опухолевой ткани пациента, в отличие от CAR-T клеток, представляют собой неизмененные лимфоциты (подвергнутые лишь экспансии in vitro). Также, в отличие от CAR-T клеток, направленных лишь на один из антигенов опухоли (что хорошо для опухолей с высокой однородностью по экспрессии антигенов, как наблюдается при гемобластозах, но редко встречается при солидных опухолях), TIL могут распознавать широкий спектр антигенов, ассоциированных с опухолью конкретного пациента. Возможно, именно этим обусловлено то, что TIL смогли дать весьма впечатляющие результаты при солидной опухоли, где применение CAR-T пока не привело к значимым прорывам.
А результаты при меланоме выглядят действительно впечатляющими, особенно с учетом того, что касаются группы больных, исчерпавших все возможные варианты терапии с доказанной клинически значимой эффективностью – в регистрационное исследование включались больные, получившие и иммунотерапию, и анти-BRAF/MEK ингибиторы (в случае наличия мутации BRAF V600E). В этой популяции больных (n=73) от использования клеточного препарата из подвергнутых экспансии in vitro аутологичных TIL, получившего название лифлеуцел (Lifileucel), удалось получить частоту объективных ответов в 31% с медианой длительности ремиссии, не достигнутой при медиане наблюдения 18,6 месяца, 42% из достигнутых ремиссий длились 2 года и более.
Хотя это исследование было и не лишено «подводных камней», так как время, необходимое для экспансии (производства) достаточного количества TIL, составляло от 4 до 6 недель, что само по себе ограничивает популяцию больных теми, кто в состоянии дожить до получения клеток и развития эффекта. Это же характеризует и группу больных, участвовавших в исследовании, – несмотря на высокую предлеченность, это были больные с заболеванием, позволившим им дожить до получения клеточного продукта и реализации его эффекта. Также трудность представляет вариабельность между пациентами в отношении «качества» и времени получения достаточного количества клеток, а еще высокая цена изготовления. Кроме того, TIL вводятся пациенту после химиотерапии (циклофосфамид, флюдарабин), используемой с целью лимфодеплеции, и на фоне введения высоких доз (600 000 МЕ/кг, 6 доз) интерлейкина-2, что не лишено выраженных побочных эффектов.
Однако, несмотря на то, что это был непростой путь от первого шага, совершенного 40 лет назад, очень хочется верить в то, что это лишь начало «славного пути», ведь, как мы знаем по опыту ингибиторов контрольных точек иммунитета, нащупанная дорожка в области иммунотерапии одной из опухолей может быть с успехом применена при большом спектре нозологий. И шанс на это есть, так как в настоящее время идет более 75 исследований в области TIL при различных нозологиях.
Источники:
