17.01.2024
В 2003 году были представлены результаты нескольких клинических исследований, которые могут оказать существенное влияние на лечение пациентов с меланомой в ближайшее время.
Пожалуй, самым важным клиническим исследованием по меланоме кожи в 2023 году стало исследование KEYNOTE-942 [1], спонсируемое компанией разработчиком мРНК вакцин Moderna совместно с компанией MSD. Значимость этой работы подтверждает представление ее результатов на трех наиболее авторитетных онкологических конгрессах: AACR Annual Meeting, ASCO Annual Meeting и ESMO Congress.
KEYNOTE-942 – это открытое рандомизированное клиническое исследование II фазы, в котором изучали эффективность и безопасность комбинации персонализированной мРНК вакцины mRNA-4157/V940 (мРНК вакцина) + пембролизумаб (пембро) в сравнении с пембролизумабом у пациентов с радикально прооперированной меланомой кожи IIIB/IIIC/IIID и IV стадиями в адъювантном режиме. После проведения NGS секвенирования опухолевого образца и образца нормальной ткани пациента выделяли от 1 до 34 неоантигенов опухоли и создавали мРНК вакцину, кодирующую эти пациент-специфические опухолевые неоантигены. На создание персонализированной мРНК вакцины для каждого пациента требовалось 6-9 недель.
Основной целью исследования был анализ безрецидивной выживаемости (БРВ). Дополнительными целями исследования были анализ выживаемости без отдаленных метастазов, оценка безопасности и переносимости терапии. Пациентов случайным образом распределяли в соотношении 2:1 в группу мРНК вакцина + пембро (n=107) или в группу стандартной адъювантной иммунотерапии пембролизумабом (n=50). В группе мРНК вакцина + пембро пациенты получали 9 введений персонализированной вакцины внутримышечно, каждые 3 недели и до 18 циклов пембролизумаба, каждые 3 недели. В группе монотерапии пембролизумабом пациенты получали до 18 циклов пембро, каждые 3 недели. Медиана наблюдения составила 2 года.
Первичный анализ данных по 18-месячной БРВ продемонстрировал достоверное снижение риска рецидива заболевания или смерти на 44% в пользу комбинированной адъювантной терапии с использованием мРНК вакцины и пембро. 18-месячная БРВ в группе мРНК вакцина + пембро составила 78,6%, а в группе пембро – 62,2%. Отношение рисков (ОР) рецидива составило 0,561 (95% ДИ 0,309-1,017, p=0,0266). Анализ 18-месячной выживаемости без отдаленных метастазов показал снижение риска отдаленного метастазирования или смерти на 65% в пользу комбинированной адъювантной терапии с использованием мРНК вакцины и пембро. 18-месячная выживаемость без отдаленных метастазов в группе мРНК вакцина + пембро составила 91,8%, а в группе пембро – 76,8%. ОР отдаленного метастазирования составило 0,347 (95% ДИ 0,145-0,828; p=0,0063).
Преимущество от адъювантной терапии мРНК вакциной и пембро в снижении риска рецидива заболевания, появлении отдаленных метастазов или смерти сохранялось независимо от суммарной мутационной нагрузки (TMB) в опухоли, динамики циркулирующей опухолевой ДНК, PD-L и BRAF-статуса. Пациенты в группе мРНК вакцина и пембро удовлетворительно переносили лечение, дополнительных иммуноопосредованных нежелательных реакций не выявлено.
Исследование KEYNOTE-942 – это первое контролируемое рандомизированное исследование, продемонстрировавшее способность противоопухолевой вакцины повышать эффективность ингибитора контрольных точек, значительно снижая риск рецидива и появления отдаленных метастазов у пациентов с меланомой, при этом не увеличивая токсичности в сравнении с моноиммунотерапией ингибитором контрольных точек. До этого ни одно из клинических исследований противоопухолевых вакцин (опухолевые лизаты, пептидные, дендритноклеточные, вирусные и др.) не демонстрировало столь впечатляющих результатов. С уверенностью можно утверждать, что в ближайшее время нас ждет лавинообразный рост клинических исследований по комбинации ингибиторов контрольных точек с персонализированными вакцинами не только для резектабельной и метастатической меланомы, но и для остальных опухолей, чувствительных к иммунотерапии. Исследование KEYNOTE-942 произвело очередной прорыв в онкоиммунологии, мы стали на шаг ближе к преодолению иммунорезистентности рака.
Вторым по своей значимости событием, связанным с меланомой в 2023 году, я выбрал результаты комбинированной иммунотерапии метастатической меланомы кожи с использованием анти-LAG-3 ингибитора фианлимаба и анти-PD-1 моноклонального антитела (мАТ) цемиплимаба [2]. Эти данные были представлены Omid Hamid и соавторами на конгрессе ASCO 2023.
Исследование включало 3 когорты пациентов. В первую когорту (n=40) включали пациентов, которые могли ранее уже получать системную терапию метастатической меланомы или ранее не леченых по поводу метастатической меланомы, но никогда ранее не получавших анти-PD-(L)1 мАТ. Во вторую когорту (n=40) были включены пациенты, не получавшие ранее системную терапию метастатической меланомы и никогда ранее не получавшие анти-PD-(L)1 мАТ. В третью когорту (n=18) были включены пациенты, не получавшие ранее системную терапию метастатической меланомы, но уже получавшие терапию анти-PD-1 мАТ в адъювантном или неоадъювантном режимах и спрогрессировавшие не ранее чем через 6 месяцев после ее отмены. Основной целью исследования был анализ частоты объективных ответов (ЧОО).
При медиане наблюдения в 12,6 мес. (8,6-19 мес.) объединенная ЧОО для всех трех когорт (n=98) составила 61% (95% ДИ 51-71), частота полных ответов – 12%, частота частичных ответов – 49%, частота стабилизаций заболевания – 16%, частота прогрессирования – 17%, частота контроля над заболеванием – 78%. Медиана длительности ответа не достигнута. Ожидаемая медиана продолжительности жизни без прогрессирования, рассчитанная по методу Каплан-Майер, составила 15 месяцев. Комбинация фианлимаба и цемиплимаба продемонстрировала свою эффективность независимо от экспрессии LAG-3 или PD-L1 в опухоли.
Частота нежелательных явлений комбинации фианлимаба и цемиплимаба соответствовала профилю токсичности монотерапии цемиплимабом, лишь частота надпочечниковой недостаточности на 11% была выше, чем при монотерапии цемиплимабом. Частота НЯ ≥3 степени составила 43,9%, частота серьезных нежелательных явлений – 32,7%, частота иммуноопосредованных нежелательных явлений – 65,3%. У 16,3% пациентов потребовалось прекращение терапии из-за НЯ, связанных с лечением.
При непрямом сравнении результатов этого исследования с другими режимами комбинированной иммунотерапии в исследованиях CheckMate 067 и Relativity-047 комбинация фианлимаба и цемиплимаба выглядит безусловным фаворитом, особенно в контексте переносимости комбинированной иммунотерапии ипилимумабом и ниволумабом. Более всего поражают результаты применения фианлимаба и цемиплимаба у пациентов, ранее получавших анти-PD-1 мАТ в адъювантном режиме. ЧОО в 61,5% и медиана продолжительности жизни без прогрессирования в 11,8 мес. – не достижимые ранее показатели для этой подгруппы пациентов. При подтверждении результатов комбинированной терапии фианлимабом и цемиплимабом в рандомизированном исследовании III фазы в арсенале препаратов для терапии метастатической меланомы в скором времени появится новый высокоэффективный и низкотоксичный лидер.
Третьим по своей значимости событием, связанным с меланомой в 2023 году, стала публикация результатов ретроспективного клинического исследования по адъювантному применению темозоломида и цисплатина при меланоме слизистых оболочек в сравнении с иммунотерапией анти-PD-1 мАТ торипалимабом [3].
В своей ретроспективной работе китайские исследователи с помощью метода псевдорандомизации сравнили две группы пациентов с радикально прооперированной меланомой слизистых оболочек:
Основной целью исследования был анализ безрецидивной продолжительности жизни (БРВ), выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ) и общей выживаемости (ОВ) пациентов. После псевдорандомизации пациенты были сбалансированы по основным демографическим и клиническим характеристикам. При медиане наблюдения в 52,6 мес. (95% ДИ 44,6-60,6 мес.) пациенты в группе химиотерапии темозоломидом и цисплатином имели лучшие результаты в сравнении с пациентами, получавшими иммунотерапию торипалимабом, в виде более высокой медианы БРВ (28,2 против 12,0 мес.; ОР=0,64; 95% ДИ 0,42-0,98; P=0,04), ВБОМ (42,0 против 19,0 мес.; ОР=0,58, 95% ДИ 0,36-0,92; P=0,02) и ОВ (93,4 против 39,3 мес.; ОР=0,56; 95% ДИ 0,33-0,94; P=0,03).
Результаты этого исследования еще раз подчеркивают фундаментальные биологические различия слизистой меланомы от меланомы кожи. Даже в эпоху иммунотерапии ингибиторами контрольных точек химиотерапия темозоломидом и цисплатином остается наиболее эффективной, а главное, повсеместно доступной опцией адъювантной терапии меланомы слизистых оболочек и может уже сейчас быть использована в рутинной клинической практике за неимением более эффективных опций.
Источники:
