24.10.2022
На прошедшем с 9 по 13 сентября 2022 года в Париже ежегодном онкологическом конгрессе ESMO 2022 были представлены результаты ключевых клинических исследований по меланоме и злокачественным опухолям кожи. Среди них следует особо выделить те, которые смогут изменить текущую практику ведения пациентов со злокачественными опухолями кожи.
Неоадъювантное применение пембролизумаба (пембро) при III и IV стадии меланомы кожи (МК) значительно улучшает безрецидивную выживаемость (БРВ)
Sapna P. Patel из MD Anderson Cancer Center, США, представила результаты рандомизированного клинического исследования (КИ) II фазы SWOG S1801 [1]. В исследование были включены 313 пациентов с операбельной МК III или IV стадии, которых случайным образом распределяли в две группы. Пациентам в первой группе сразу проводили радикальную операцию с последующим проведением 18 циклов адъювантной терапии пембро 200 мг, 1 раз в 21 день. Во второй группе пациентам перед удалением опухолевых очагов проводили три цикла неоадъювантной терапии пембро по той же схеме и еще дополнительно 15 циклов иммунотерапии пембро уже после операции. Основной целью исследования была бессобытийная выживаемость (БСВ), при анализе которой учитывали прогрессирование заболевания или нежелательные явления, приведшие к невозможности выполнить операцию или начать адъювантную терапии в течение 12 недель после операции, а также рецидив меланомы после операции или смерть пациента по любой причине. При медиане наблюдения в 14,7 мес. 2-летняя ВБС в группе пациентов, получавших пембро до и после операции, составила 72%, а в группе получавших пембро только после операции – 49%, отношение рисков (ОР) 0,58, 95% ДИ 0,39-0,87, p=0,004. Результаты по общей выживаемости пока предварительные, но из 36 смертей 14 зафиксировали в группе неоадъювантного и адъювантного применения пембро и 22 – в группе только адъювантного применения пембро. ОР смерти составило 0,63, 95% ДИ 0,32-1,24, p=0,18 в пользу неоадъювантного применения пембро. Прогрессирование или рецидив заболевания выявили у 20% (n=31) пациентов в группе неоадъювантной терапии и у 40% (n=61) в группе адъювантной терапии. Частота НЯ, связанных с лечением, была одинаковой в обеих группах. Неоадъювантная терапия пембро не увеличивала частоту НЯ в периоперационном периоде. По данным локальных гистологических исследований, у 21% пациентов в группе неоадъювантной терапии пембро был зафиксирован полный патоморфологический ответ.
Результаты исследования исследование SWOG S1801 являются хорошей иллюстрацией механизма противоопухолевого иммунного ответа, индуцируемого терапией ингибиторами контрольных точек (ИКТ) анти-PD-1/анти-PD-L1 моноклональными антителами (мАТ). Для формирования противоопухолевого ответа на иммунотерапию ИКТ требуется тесный контакт между существующими противоопухолевыми Т-лимфоцитами и клетками опухоли, который происходит в ее микроокружении. Однако при радикальной операции, вместе с удалением опухоли, en block удаляют и все ее микроокружение, включая те самые необходимые для формирования противоопухолевого иммунного ответа инфильтрирующие опухоль Т-лимфоциты (TIL). Применение анти-PD-1 мАТ перед операцией стимулирует формирование более эффективного противоопухолевого иммунного ответа за счет большой популяции Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли. Таким образом, после удаления опухоли в организме пациента остается большее количество противоопухолевых Т-лимфоцитов, уничтожающих потенциально существующие микрометастазы.
Сама идея неоадъювантного применения ИКТ в лечении операбельной МК и ее подтверждение результатами КИ в ближайшее время изменит тактику лечения пациентов с операбельной меланомой III и IV стадии, расширив показания для неоадъювантного применения ИКТ. Неоадъювантное применение ИКТ позволяет на ранних этапах терапии оценивать резистентность пациента к ИКТ путем анализа глубины патоморфологического ответа удаленной опухоли и решать вопрос о целесообразности продолжения терапии ИКТ уже в адъювантном режиме.
Особый интерес в неоадъювантном применении ИКТ вызывает использование препаратов этой группы перед проведением стереотаксического облучения солитарных МК. Хотя лучевая терапия и вызывает уменьшение количества окружающих опухоль Т-лимфоцитов, сроки проведения неоадъювантной иммунотерапии ИКТ и выбор оптимальных схем может улучшить результаты стереотаксической терапии олигометастатической меланомы кожи.
5-летнее наблюдение подтверждает преимущество неоадъювантного применения онколитического вируса T-VEC при операбельной меланоме III и IV стадии
Reinhard Dummer из University Hospital Zurich, Швейцария, представил обновленные 5-летние результаты многоцентрового, рандомизированного открытого КИ II фазы, в котором оценивали роль онколитического вирусного препарата T-VAE (талимоген лагерпарепвек) в качестве адъювантной терапии в сравнении с только хирургическим лечением операбельной меланомы IIIB-IVM1a стадий [2].
В исследовании приняли участие 150 пациентов, которых случайным образом распределяли в одну из двух групп в соотношении 1:1. Основными критериями включения в исследование были наличие как минимум одного опухолевого очага, расположенного на коже, внутрикожно или в лимфоузле и подходящего для внутриопухолевого введения препарата, удовлетворительное общее состояние пациента (ECOG≤1), уровень ЛДГ для пациентов с IIIB/C, не превышающий 1,5 нормы, у пациентов с IVM1a стадией – не выше верхней границы нормы. Стратификацию проводили по стадии заболевания и наличию показаний к проведению адъювантной терапии.
Пациентам в первой группе перед операцией выполняли 6 внутриопухолевых инъекций T-VEC, пациентам во второй группе выполняли только хирургическое вмешательство. В исследование были включены особые популяции пациентов с МК: IIIB стадия с транзиторными метастазами, IIIC стадия только с метастазами в лимфоузлы и IIIC стадия с транзиторными метастазами в сочетании с метастазами в лимфоузлы. Большинство пациентов как в группе T-VEC, так и в контрольной группе ранее уже оперировали (93,4% и 89,2% соответственно), часть пациентов до включения в исследование получали лучевую терапию (5,3% и 6,8%) или системную терапию (5,3% и 4,1%).
Основной целью исследования был анализ БРВ, определяемой как время от рандомизации до наступления одного из следующих событий: появление первого местного рецидива, появление первого регионарного или отдаленного метастаза, смерть пациента, выход из исследования до операции и R1/R2 резекция опухоли. Пятилетняя БРВ составила 22,3% у пациентов, получавших T-VEC плюс хирургическое вмешательство, по сравнению с 15,2% в контрольной группы (только операция), при этом ОР рецидива составило 0,76, 80% ДИ 0,60-0,97 в пользу неоадъювантной терапии препаратом T-VEC.
Пятилетняя бессобытийная выживаемость также была значительно выше в группе пациентов, получавших T-VEC: 43,7% по сравнению с 27,4% в группе только хирургического лечения (ОР 0,57; 80% ДИ 0,43-0,76). Пятилетняя ОВ в группе T-VEC составила 77,3%, а в группе только хирургического лечения – 62,7% (ОР 0,54; 80% ДИ 0,36-0,81).
Пациенты, участвующие в исследовании, в последующем получали противоопухолевую терапию, включавшую адъювантную иммунотерапию, иммунотерапию метастатических форм заболевания, химиотерапию или таргетную терапию с лучевой терапией или без нее или только лучевую терапию. В группе T-VEC + операция любую последующую противоопухолевую терапию получали 54,8% больных, а в группе только хирургического лечения таких было 78,3%. Эти данные могут свидетельствовать о том, что преимущество в общей выживаемости при использовании T-VEC в неоадъювантном режиме было достигнуто не последующей системной терапией, а именно препаратом T-VEC.
Результаты исследования подтверждают эффективность применения T-VEC в неоадъювантном режиме у пациентов с определенными подтипами операбельной меланомой кожи IIIB-IVM1a стадий, имеющих опухолевые очаги, подходящие для внутриопухолевого введения препарата. При этом в сравнении с другими методами неоадъювантной терапии операбельной меланомы кожи T-VEC обладает, пожалуй, самой минимальной токсичностью. И вновь неоадъювантное применение противоопухолевой иммунотерапии свидетельствует о высокой эффективности этого подхода в терапии операбельной меланомы IIIB-IVM1a стадии, что в ближайшее время изменит парадигму лечения операбельных форм этой опухоли.
Циркулирующая опухолевая ДНК – новый предиктор прогрессирования меланомы
Georgina V. Long из Melanoma Institute Australia представила результаты анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), полученной перед проводимой адъювантной иммунотерапией ниволумабом (ниво) или комбинацией ниволумаба (ниво) и ипилимумаба (ипи) у пациентов с МК IIIB-D/IV стадий, и ее связи с риском рецидива заболевания [3]. Анализ цоДНК до лечения проводили в совокупности с другими клиническими и молекулярно-биологическими факторами прогноза. Этот анализ был выполнен в рамках двойного-слепого международного многоцентрового рандомизированного КИ III фазы CheckMate 915, в котором принимали участие пациенты с операбельной IIIB-D/IV стадией МК. 1833 пациента случайным образом распределяли в одну из двух групп. Пациенты первой группы после операции получали ниво в дозе 240 мг каждые 2 недели в комбинации с ипи в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель. Пациенты во второй группе после операции получали ниво в дозе 480 мг каждые 4 недели. Адъювантную терапию в обеих группах проводили до года. Основной целью был анализ БРВ у всех пациентов, включенных в исследование. Дополнительной целью был анализ БРВ у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 в опухоли менее 1%. Непосредственные результаты этого исследования оказались негативными – комбинированная иммунотерапия ипи с ниво не продемонстрировала преимуществ перед иммунотерапией ниво в монорежиме в улучшении БРВ ни в общей популяции, ни в популяции пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 менее 1%, что, вероятно, обусловлено малоэффективным режимом применения ипилимумаба (1 мг/кг каждые 6 недель) [4]. Однако в процессе его проведения от пациентов получали образцы плазмы крови и опухолевую ткань перед операцией. После хирургического лечения у пациентов получали образцы плазмы на 13-й и 19-й неделях адъювантной иммунотерапии. В анализ цоДНК вошли образцы плазмы и опухоли 1127 пациентов (61% от всех больных, включенных в исследование CheckMate 915), получивших адъювантную терапию. Анализ индивидуальных мутаций в образцах опухолевой ткани каждого конкретного пациента с помощью полногеномного секвенирования позволил разработать панели пациент-специфических генетических тестов. Эти индивидуальные генетические профили использовали для выявления в плазме крови пациента цоДНК, специфичную именно для его опухоли. ЦоДНК выявили у 16% больных (95% ДИ 14-18%). Основные характеристики 1127 пациентов, у которых проводили анализ цоДНК, были идентичны характеристикам всех 1833 пациентов, включенных в исследование. Частота выявления цоДНК была немного выше при более высокой подстадии III стадии (при IIIB стадии – 11% [35/333], при IIIC стадии – 18% [110/596], при IIID стадии – 41% [13/32]), а также у пациентов с более высоким статусом по ECOG. При этом корреляции между частотой выявления цоДНК с другими характеристиками опухоли, включая суммарную мутационную опухолевую нагрузку (TMB), PD-L1 или BRAF статус опухоли, не выявлено. БРВ и выживаемость пациентов без отдаленных метастазов в случае выявления в плазме крови цоДНК была значительно ниже. ОР прогрессирования составило 1,87 (95% ДИ 1,48-2,36). ОР отдаленных метастазов составило 2,86 (95% ДИ 1,90-4,30).
Выявление цоДНК в плазме крови коррелировало с ранним прогрессированием заболевания, особенно в первые 3 месяца после операции. При выявлении цоДНК 13-недельная БРВ составила 72,3% (95% ДИ 65-78,3) против 91,7% (95% ДИ 89,7-93,3) у пациентов без цоДНК. 12-месячная БРВ составила 58,4% (95% ДИ 50,7-65,3) против 75,1% (95% ДИ 72,1-77,8), а 24-месячная БРВ – 45,5% (95% ДИ 37,9-52,8) против 65,4% (95% ДИ 62,1-68,4) соответственно.
Поскольку основная цель исследования CheckMate 915 не была достигнута, авторы не увидели различий в прогностическом значении цоДНК между обеими терапевтическими группами (ипи+ниво против ниво). Авторы также провели анализ предиктивной роли цоДНК в совокупности с другими опухолевыми биомаркерами: мутационной опухолевой нагрузкой (TMB статус) и экспрессией ИФН-гамма. Прогностическое значение этих трех факторов вместе (наличие в плазме циркулирующей опухолевой ДНК, TMB и экспрессия ИФН-гамма) оказалось намного выше. Многофакторный анализ комбинации этих биомаркеров позволил выделить 8 подгрупп, позволяющих точнее предсказывать прогрессирование заболевания. Наилучший прогноз с минимальным риском прогрессирования меланомы был у пациентов с высоким уровнем экспрессии ИФН-гамма в опухоли, высоким уровнем мутационной нагрузки в опухоли и отсутствием цоДНК перед операцией.
На сегодняшний день это исследование цоДНК в плазме крови с помощью NGS секвенирования опухолевого образца после радикальной резекции является крупнейшим по оценке прогностического значения этого биомаркера при адъювантной терапии меланомы кожи.
Комбинация ипи+ниво в адъювантном режиме увеличивает общую и безрецидивную выживаемость при радикально пролеченной меланоме IV стадии [5]
Несмотря на то, что основная цель исследования III фазы CheckMate 915 так и не была достигнута и комбинированная адъювантная иммунотерапия по схеме ниво 240 мг 1 раз в 2 недели + ипи 1 мг/м2 1 раз в 6 недель не показала преимуществ в отношении БРВ и выживаемости без отдаленных метастазов по сравнению с моноиммунотерапией ниво в дозе 480 мг каждые 4 недели у пациентов с резецированной меланомой кожи IIIB-D/IV стадий [6], интерес к адъювантному применению комбинации ипи+ниво сохраняется.
Dirk Schadendorf из University Hospital Essen, Германия, представил финальные результаты двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования II фазы IMMUNED, одновременно с публикацией этих данных в журнале The Lancet [7]. Эти данные свидетельствуют о значительном улучшении БРВ и ОВ при назначении комбинированной иммунотерапии уже по другой схеме ипи 3 мг/кг + ниво 1 мг/кг, 1 раз в 21 день в адъювантном режиме у пациентов с высоким риском рецидива после радикального удаления метастазов с помощью операции или стереотаксической радиохирургии при IV стадии меланомы по сравнению моноиммунотерапией по схеме ниво 3 мг/кг, 1 раз в 14 дней или с плацебо. Первичной целью исследования был анализ БРВ.
При медиане наблюдение в 49,2 мес. БРВ была выше у пациентов, получавших в адъювантном режиме комбинированную иммунотерапию по схеме ипи+ниво или моноиммунотерапию ниволумабом по сравнению с плацебо. Медиана БРВ в группе ипи+ниво не была достигнута, в группе ниво составила 12,3 мес., а в группе плацебо достигла 6,3 мес. соответственно. ОР рецидива для комбинации ипи+ниво против плацебо составило 0,25 (95% ДИ 0,13-0,48), для моноиммунотерапии ниво против плацебо – 0,60 (95% ДИ 0,36-1,00). Четырехлетняя БРВ составила 64,2% в группе ипи+ниво, 31,4% в группе ниво и 15,0% в группе плацебо соответственно. Преимущество от назначения комбинированной иммунотерапии по схеме ипи+ниво в улучшении БРВ в сравнении с плацебо сохранялось для всех подгрупп пациентов, вне зависимости от возраста, пола, подстадии IV стадии, экспрессии PD-L1, BRAF и NRAS статуса опухоли или наличия предшествующей радиотерапии. БРВ в группе ипи+ниво значительно превосходила БРВ в группе монотерапии ниво. ОР рецидива составило 0,41 (95% ДИ 0,22-0,78) в пользу ипи+ниво. Эта разница сохранялась для всех проанализированных подгрупп пациентов.
Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из трех групп: 4-летняя ОВ в группе ипи+ниво составила 83,8%, в группе ниво – 72,6%, а в группе плацебо – 63,1% соответственно. ОР смерти было достоверным только для группы ипи+ниво против плацебо – 0,41 (95% ДИ 0,17-0,99). Преимущество от проведения адъювантной иммунотерапии комбинацией ипи+ниво по сравнению с плацебо в виде увеличения ОВ наблюдали во всех анализируемых подгруппах пациентов.
Нежелательные явления (НЯ) 3-4 степени наблюдали у 71% пациентов в группе ипи+ниво и у 29% в группе ниво. Прерывание терапии из-за НЯ потребовалось у 53% пациентов в группе ипи+ниво, у 9% в группе ниво и всего у 2% в группе плацебо.
Результаты исследования IMMUNED уже нашли свое отражение в практических рекомендациях по лечению меланомы кожи от NCCN и RUSSCO 2021, где пациентам после радикальной операции или стереотаксической лучевой терапии при IV стадии меланомы кожи рекомендовано проведение комбинированной иммунотерапии по схеме ипи+ниво. Тем не менее, в будущем нам еще предстоит определить оптимальный режим применения этой комбинации с учетом высокой частоты НЯ 3-4 степени CTC AE. При этом не следует забывать негативные результаты рандомизированного исследования III фазы Check Mate 915, в котором одной из основных причин негативных результатов стала низкая доза ипи (1 мг/кг) и уменьшенная частота (1 раз в 6 недель) его применения. Отдельный интерес заслуживает самая прогностически неблагоприятная подгруппа пациентов с радикально пролеченным олигометастатическим поражением головного мозга.
TIL-терапия – высокоэффективный метод лечения пациентов с метастатической меланомой кожи, спрогрессировавших на иммунотерапии анти-PD-1 моноклональными антителами [8]
John B.A.G. Haanen из The Netherlands Cancer Institute представил результаты рандомизированного клинического исследования III фазы, в котором сравнивали эффективность TIL-терапии с терапией ипилимумабом у пациентов с метастатической МК, спрогрессировавших на иммунотерапии анти PD-1 мАТ. TIL-терапия (от англ. tumor-infiltrating lymphocytes) – это метод клеточной терапии, суть которого состоит в том, чтобы после биопсии опухолевого очага выделить из него субпопуляцию инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL-клеток), простимулировать их размножение с помощью цитокинов in vitro и затем, после немиелоаблятивной лимфодеплеции, ввести внутривенно обратно пациенту, с последующим внутривенным введением высоких доз ИЛ-2. Введенные пациенту обратно TIL-клетки распознают опухоль и уничтожают ее.
В исследование было включено 168 пациентов с неоперабельной IIIC-IV стадиями МК, получивших не более одной линии предшествующей терапии анти PD-1 мАТ и спрогрессировавших на ней. Пациентов случайным образом распределяли 1:1 в одну из двух групп: TIL-терапия 5×109 – 2×1011 или ипи 3 мг/кг, 1 раз в 21 день, всего 4 введения. Основной целью исследования был анализ выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя.
Медиана времени без прогрессирования у пациентов, получавших TIL-терапию, составила 7,2 мес. (95% ДИ 4,2-13,1), против 3,1 мес. (95% ДИ 3,0-4,3) в группе пациентов, получавших ипи. В группе пациентов, получавших TIL, ЧОО составила 48,8%, а частота полных ответов 20,2%. При этом ЧОО в группе ипи составила только 21,4%, с частотой полных ответов в 7,1%. Анализ ОВ также показал преимущество TIL терапии, хотя исследование не было спланировано таким образом, чтобы продемонстрировать разницу в ОВ (не хватило мощности, поэтому данные статистически недостоверны). Медиана ОВ в группе TIL составила 25,8 мес. (95% ДИ 18,2-НД), а в группе ипи – 18,9 мес. (95% ДИ 13,8-32,6). Результаты исследования свидетельствуют о снижении риска прогрессирования заболевания или смерти на 50% у больных, получивших TIL-терапию.
НЯ 3 и 4 степени наблюдали у всех пациентов (100%), получавших TIL-терапию. В группе ипи НЯ 3 и 4 степени встречались у 57,3% пациентов. Причиной большинства НЯ в группе TIL стали обязательные компоненты этого метода лечения – лимфодеплеция, вызванная циклофосфамидом и флударабином, или введение высоких доз интерлейкина-2 после введения TIL пациенту. Эти НЯ полностью заканчивались к моменту выписки пациента из стационара и после этого уже не повторялись. Качество жизни пациентов, получавших TIL, было выше, чем у пациентов, получавших ипи, эта тенденция сохранялась даже спустя год после проводимого лечения.
Это первое рандомизированное контролируемое КИ по применению клеточной терапии при солидном раке, наглядно показавшее ее преимущество по БРВ и ОВ перед стандартной терапией. Клеточная терапия в будущем может стать новым стандартом лечения пациентов с метастатической меланомой. Особенно интересно оценить возможности комбинированного применения TIL в сочетании с ингибиторами контрольных точек, причем не только при меланоме, но и при других солидных опухолях.
Это исследование служит еще одной иллюстрацией механизма противоопухолевого иммунного ответа на терапию ИКТ. Одним из объяснений эффективности TIL у пациентов, которые ранее не ответили на терапию анти-PD-1 мАТ, является то, что развитие резистентности к ИКТ происходит не за счет самой опухоли, а за счет ее микроокружения. Именно поэтому реактивация противоопухолевых лимфоцитов путем их извлечения из естественного опухолевого микроокружения и последующая модификация TIL in vitro способны вызывать столь впечатляющий противоопухолевый ответ. Следует отдельно подчеркнуть, что исследование выполнялось без какой бы то ни было поддержки фармацевтических компаний и было исключительно академическим. Все нидерландские центры, которые принимали в нем участие, производили TIL на базе своих собственных лабораторий. Этот факт говорит о высокой воспроизводимости этого метода клеточной противоопухолевой иммунотерапии.
Неоадъювантная иммунотерапия семиплимабом вызывает полный ответ у половины пациентов с операбельным плоскоклеточным раком кожи II-IV стадии [9]
Neil Gross из MD Anderson Cancer Center, США, представил результаты нерандомизированного исследования II фазы, в котором пациентам с операбельным плоскоклеточным раком кожи (ПКРК) II-IV стадии проводили неоадъювантную иммунотерапию анти-PD-1 мАТ семиплимабом. В это одногрупповое исследование включили 79 пациентов из США, Австралии и Европы. Пациенты в течение 12 недель перед операцией получали четыре дозы неоадъювантного семиплимаба в дозе 350 мг каждые 3 недели с последующей радикальной операцией. Основной целью исследования был анализ патоморфологического ответа в послеоперационном опухолевом материале. Все 4 запланированные дозы семиплимаба получили 62 пациента (78,5%). Часть пациентов дополнительно получала адъювантную лучевую терапию. 84,8% пациентов были мужчинами, средний возраст пациентов составил 73 года, 87,3% пациентов были белыми, у 91,9% пациентов первичной локализацией ПКРК была голова и шея. Стадии ПКРК были распределены следующим образом: II стадия – 6,3%, III стадия – 48,1%, IV стадия без отдаленных метастазов – 45,6%. 70 пациентам удалось выполнить операцию. Из 9 пациентов, которым операцию не выполнили, 3 пациента от нее отказались, поскольку опухоль перестала определяться клинически и методами лучевой диагностики. 2 пациента досрочно выбыли из исследования, поскольку не соблюдали процедуры исследования, у 2 пациентов было выявлено прогрессирование заболевания, еще у 2 возникли НЯ.
С помощью клинического осмотра и инструментальной визуализации у 6,3% пациентов перед операцией установили полный ответ, а общая частота объективных ответов составила 68,4%. Еще у 20% пациентов перед операцией была диагностирована стабилизация заболевания. Таким образом, по данным клинических и инструментальных методов визуализации контроль над заболеванием был достигнут у 89% пациентов. При этом независимый пересмотр послеоперационного гистологического материала выявил, что у 50,6% пациентов был достигнут полный патоморфологический ответ. Еще у 12,7% пациентов по данным независимого патоморфологического пересмотра операционного материала наблюдался выраженный патоморфологический ответ – выявлено менее 10% жизнеспособных опухолевых клеток. Частота патоморфологических ответов (полных и выраженных) таким образом составила 63,3%. Таким образом, оценка ответа на лечение с помощью методов клинической и инструментальной визуализации не коррелировала с патоморфологическим ответом.
Анализ биомаркеров выявил у 56 пациентов корреляцию между экспрессией PD-L1 в опухоли и частотой полных патоморфологических ответов. При экспрессии PD-L1≥1 частота полного патоморфологического ответа составляла 54%, а ЧОО 76%, при уровне экспрессии PD-L1<1 частота полного патоморфологического ответа составляла всего 20%, а ЧОО 47%. У 50 пациентов удалось определить мутационную нагрузку опухоли (TMB). При TMB >58,5 мутаций/мегабазу частота полного патоморфологического ответа составляла 56%, а ЧОО 80%, при TMB <58,5 мутаций/мегабазу частота полного патоморфологического ответа составляла уже 20%, а ЧОО лишь 56%.
НЯ, связанные с лечением, любой степени тяжести наблюдали у 72% пациентов, среди них чаще всего была утомляемость (28%), макуло-папулезная сыпь (14%) и диарея (11%). Иммуноопосредованные НЯ возникали в 15% случаев, в том числе иоНЯ 3 степени – в 4%. В целом НЯ 3-4 степени тяжести наблюдали у 14 пациентов (17,7%).
На сегодняшний день результаты этого исследования демонстрируют самую высокую частоту патоморфологических ответов среди всех солидных опухолей после неоадъювантной иммунотерапии анти-PD-1 мАТ в монорежиме. Эти данные позволят в ближайшее время изменить подход не только к терапии распространенных форм ПКРК, но и к выбору методов клинической и инструментальной оценки эффективности иммунотерапии этой опухоли. Применение ИКТ в предоперационном периоде позволит избежать калечащих операций и проведения лучевой терапии, нередко приводящих к существенным косметическим и функциональным дефектам при распространенных формах ПКРК. Поиск эффективных биомаркеров, предсказывающих ответ на иммунотерапию ПКРК, также улучшит результаты лечения.
100% контроль над заболеванием при назначении комбинации ипи+ниво в первой линии системной терапии диссеминированной карциномы Меркеля [10]
Карцинома Меркеля – редчайшая опухоль кожи, с крайне высоким метастатическим потенциалом. Текущим стандартом лечения пациентов с диссеминированной карциномой Меркеля является терапия анти-PD-1/PD-L1 мАТ, однако лишь половина пациентов отвечает на это лечение. Sungjune Kim из H Lee Moffitt Cancer, США, представил результаты исследования II фазы по применению комбинации ипилимумаба и ниволумаба у пациентов с диссеминированной карциномой Меркеля.
В исследование включили 50 пациентов с неоперабельной диссеминированной карциномой Меркеля. Пациентов случайным образом распределяли в соотношении 1:1 в одну из двух групп. В первой группе пациенты получали комбинированную иммунотерапию по схеме: ниво 240 мг в/в капельно каждые 2 недели + ипи 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 недель. Пациенты во второй группы получали комбинацию ипи+ниво по той же схеме, но в сочетании со стереотаксической лучевой терапией (СЛТ) в общей дозе 24 Гр за 3 фракции на 2-й неделе терапии. В каждой группе были как ранее получавшие анти-PD-1/PD-L1 ингибиторы, так и ранее нелеченые пациенты. 52% пациентов ранее получали ИКТ – пембролизумаб или авелумаб. Лечение проводили до прогрессирования или непереносимой токсичности. Основной целью исследования был анализ ЧОО.
Медиана наблюдения за пациентами составила 14,6 мес. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования не была достигнута в группе пациентов, ранее не получавших ИКТ, независимо от проведения СЛТ. У пациентов с предшествующей терапией ИКТ медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 4,2 мес. для группы получивших только комбинацию ипи+ниво и 2,7 мес. у пациентов, у которых комбинированная иммунотерапия ипи+ниво была дополнена СЛТ. У всех 100% (n=22) пациентов, не получавших ранее анти-PD-1/PD-L1 ингибиторы, вне зависимости от лечебной группы был зафиксирован ответ на лечение комбинацией ипи+ниво, из них у 41% был зафиксирован полный ответ. Из 26 пациентов, ранее уже получавших терапию анти-PD-1/PD-L1 ингибиторами, у 8 пациентов (31%) отмечен был объективный ответ на лечение, из них у 4 пациентов (15%) зафиксирован полный ответ. Медиана продолжительности ответа у пациентов, ранее не получавших ИКТ, не была достигнута, у пациентов, уже получавших ИКТ, она составила 10,8 мес. Медиана общей продолжительности жизни в группе пациентов, не получавших ранее ИКТ (вне зависимости от СЛТ), не была достигнута. При этом в группе пациентов, которые ранее получали ИКТ, медиана общей продолжительности жизни составила 14,9 мес. в группе только комбинированной иммунотерапии ипи+ниво и 9,7 мес. в группе комбинированной иммунотерапии ипи+ниво в сочетании со СЛТ. Частота НЯ, связанных с лечением, 3-й или 4-й степени была сопоставима в обеих группах пациентов: в группе ипи+ниво – 40%, в группе ипи+ниво+СЛТ – 32% соответственно. НЯ были обусловлены главным образом комбинированной иммунотерапией ипи+ниво, поскольку специфические НЯ СЛТ наблюдали крайне редко.
Применение комбинации ипи+ниво в первой линии диссеминированной карциномы Меркеля IIIB-IV стадии вызывает высокую частоту объективных ответов. Эта комбинация может стать новой опцией терапии у пациентов, не ответивших на стандартное лечение, особенно у пациентов, не получавших ранее иммунотерапию ИКТ. Комбинация ипи+ниво может стать новым стандартом и в первой линии терапии при распространенной карциноме Меркеля. Однако для рутинного применения комбинации ипи+ниво необходимы дополнительные клинические исследования с большей выборкой пациентов и большей медианой наблюдения, хотя, учитывая орфанный характер этого заболевания, набрать в рандомизированное клиническое исследование большее количество пациентов будет очень непросто. Большое количество сопутствующих заболеваний у пациентов пожилого возраста, которые являются основными носителями этого заболевания в популяции, также осложнят проведение КИ III фазы.
Источники:
