01.07.2022
На прошедшем с 3 по 7 июня 2022 года ежегодном конгрессе ASCO традиционно обсуждались современные подходы в лечении опухолей, локализующихся на голове и шее. Среди представленных материалов большинство касались плоскоклеточных раков, однако помимо этого были представлены результаты исследований лечения аденокарцином, а также рака щитовидной железы.
Всего было опубликовано 112 постерных докладов, которые объединили 9 постеров, изложенных в разделе Oral Abstract Session с одним Late Breaking Abstract (LBA); 13 докладов, обсужденных в Poster Discussion Session вновь с одним LBA; 15 абстрактов были посвящены текущим исследованиям, для которых пока результаты не получены, а оставшиеся публикации были представлены в виде печатных работ в Poster Session. Примечательным является то, что авторами обоих LBA являются исследователи из Индии (Tata Memorial Centre, Mumbai, India).
Наиболее интересным с практической точки зрения является направление деинтенсификации терапии: лучевого/химиолучевого компонента как послеоперационного этапа, так и этапа консервативного лечения. Немецкими исследователями были представлены результаты мультицентрового проспективного исследования 2 фазы, в котором авторы оценили возможность деинтенсификации послеоперационной лучевой терапии (ЛТ) в лечении пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) независимо от статуса HPV [1]. Поводом для исследования послужили данные о том, что пациенты с ПРГШ низкого риска после комбинированного лечения (операция + ЛТ) имеют высокие показатели 5-летнего локорегионарного контроля, однако у 30% пациентов наблюдаются токсические реакции (ТР) 3 степени (ксеродерма, дисфагия), значимо снижающие качество жизни (КЖ). Протокол объединил 150 пациентов с опухолями полости рта, ротоглотки и гортани pT1-3N0-2b и гортаноглотки pT1-2N1, которые были разделены на 3 группы в зависимости от варианта лечения. Группа 1 в послеоперационном периоде получала редуцированную дозу на зону первичной опухоли ЛТ до СОД 56 Гр, группа 2 – меньший объем (зону) облучения в виде избирательных ипсилатеральных лимфоузлов, а группе 3 совмещали оба варианта редукции ЛТ. Первичной точкой являлся 2-летний локорегионарный контроль. Медиана времени наблюдения составила 36 месяцев. Частота локорегиогнарных рецидивов в общей популяции составила к 2 годам 6%, а к 3 годам – 7%. Частота рецидивов в необлученных зонах или зоне редуцированной ЛТ составила 4% к 2 годам и 5% к 3 годам. Авторам удалось выявить зависимость более высокой частоты рецидива от локализации первичной опухоли: более часто рецидивы наблюдались при раке полости рта в сравнении с опухолями ротоглотки (14% против 4%, рис.1). Показатель общей выживаемости (ОВ) сохранялся на высоком уровне после 2 и 3 лет – 94%, выживаемость до прогрессирования (ВДП) к 2 годам 90% и к 3 годам – 88%, частота появления отдаленных метастазов к 2 и 3 годам – 4% и 5% соответственно. Отсроченная токсичность 3-4 степени составила 2,7% для дисфагии, 2,1% для стеноза пищевода и 0,7% для ксеростомии и остеонекроза нижней челюсти. Исследователи сделали вывод о том, что предложенные варианты деинтенсификации послеоперационной ЛТ являются безопасными, позволяющими существенно снизить частоту значимых ТР; учитывая более высокий процент рецидива среди пациентов с опухолями ротовой полости, данная подгруппа требует более детального анализа; для пациентов с орофарингеальным раком деинтенсификация ЛТ является безопасной.
Рисунок 1. Частота локорегионарного рецидива при деинтенсификации послеоперационной ЛТ в зависимости от локализации первичного очага.
Японским авторским коллективом был изучен вариант альтернативной доставки цитостатика при проведении ХЛТ у больных местнораспространенным раком верхнечелюстной пазухи сТ4а, которые не подлежали операции как «золотому» стандарту лечения данной популяции пациентов. В рамках исследования производилось суперселективное внутриартериальное еженедельное введение цисплатина в дозе 100 мг/м2 с дополнительным внутривенным применением тиосульфата натрия 20 мг/м2 для нейтрализации цисплатина и одновременной ЛТ в течение 7 недель до СОД 70 Гр [2]. Первичной целью была оценка 3-летней выживаемости. Исследование предусматривало характер non-inferiority, где за основной показатель сравнения был взят уровень 3-летней ОВ 80% при выполнении хирургического вмешательства, а также 65% при проведении стандартной ХЛТ с внутривенным введением цисплатина. Авторам удалось достичь поставленной цели – показатель 3-летней ОВ в исследуемой группе составил 82,8%. Уровень БРВ оказался 60,9%, локорегионарного контроля – 65,6%, а частота объективного ответа (ЧОО: ПО + выраженный ЧО) – 73,4% (рис.2).
Рисунок 2. Показатели ОВ, ВБП и локорегионарного контроля при применении внутриартериальной ХТ при раке верхнечелюстной пазухи (Т4а).
Исследователи делают вывод о том, что ХЛТ с внутриартериальным введением цисплатина не менее эффективна, чем операция, но более эффективна, чем традиционная ХЛТ с внутривенным введением цитостатика для подгруппы больных раком верхнечелюстной пазухи сТ4а, в связи с чем должна рассматриваться как возможный вариант стандарта лечения наряду с хирургическим вмешательством.
В Tata Memorial Centre, Mumbai, India, было проведено рандомизированное исследование 3 фазы по сравнению эффективности 2-компонентных (доцетаксел/цисплатин, DC) и 3-компонентных (доцетаксел/цисплатин/5-фторурацил, DCF) режимов неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных нерезектабельным раком полости рта [3]. Поводом к проведению данного исследования стали данные о высоком уровне токсичности 3 и более степени при использовании стандартного режима НАХТ – трехкомпонентной схемы DCF. Критериями нерезектабельности были распространение опухоли в подвисочную ямку или инфильтрация кожи, не позволяющие обеспечить негативный хирургический край. Первичной целью была оценка ОВ. Трехкомпонентный режим DCF позволил обеспечить более высокий показатель 2-летней ОВ: 29,3% против 23,5% для режима DC (HR 0,81; р=0,042) (рис.3).
Рисунок 3. ОВ при применении режима DCF и DC.
Среди вторичных целей была оценена 2-летняя ВБП, которая также оказалась выше при применении трехкомпонентной схемы: 26,5% vs 21,6% (HR 0,81; р=0,047). Ожидаемо в группе DCF более часто наблюдались и ТР значимых степеней: мукозиты – 10,6% против 1,2%; диарея – 13,6% против 9,6%; фебрильная нейтропения – 23,2% против 2,6%; гипонатриемия – 40,8% против 20,8%; гипокалиемия – 17,9% против 1,6%. Таким образом, авторами в очередной раз подтверждено, что режим DCF позволяет обеспечить наиболее высокий показатель ОВ в сравнении с двухкомпонентной схемой, но ценой большей токсичности.
Также вопросам индукционной химиотерапии при раке носоглотки была посвящена работа китайских авторов, отобранная для Poster Discussion Session [4]. Поводом к формированию протокола послужили данные о том, что местнораспространенный рак носоглотки имеет высокий потенциал развития отдаленных метастазов, а также наличие данных о синергизме ингибиторов точек иммунного контроля (ИТИК), в частности анти-PD1 агентов, в сочетании с ХТ и антиангиогенными препаратами при ПРГШ. Авторы в открытом однорукавном исследовании 2 фазы изучали эффективность и безопасность анти-PD1 препарата кармелизумаба и антиангиогенного средства апатиниба в комбинации с индукционной химиотерапией (ИХТ) и ХЛТ при раке носоглотки TлюбоеN3M0. На фазе индукции пациенты (n=50) получали 3 курса ИХТ в режиме ТСР (наб-паклитаксел + цисплатин + капецитабин), дополнительно в 1 день каждого курса вводили кармелизумаб и 5 дней в неделю пациенты принимали апатиниб (в течение 8 недель). ХЛТ этап был представлен IMRT 68-72, 64-68, 60-64 и 54-58 Гр за 30-33 фракции для PTVnx, PTVnd, PTVhigh-risk и PTVlow-risk соответственно в сочетании в цисплатином 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, вводимом дважды. Введения кармелизумаба продолжались максимально до 1 года. Основной целью была выбрана 1-летняя выживаемость без отдаленных метастазов (ВБОМ). Все пациенты ответили на ИТ (ПО 26% и ЧО 74%), после завершения ХЛТ частота ПО увеличилась до 95,8%. При медиане наблюдения за больными 15,2 месяца 1-летняя ВБОМ составила 98% (рис.4).
Рисунок 4. Показатели 1-летней ВБОМ и ЧОО при проведении ИХТ у больных раком носоглотки.
После завершения ИТ пациентам выполнялась эндоскопическая биопсия и биопсия лимфоузлов, и оказалось, что у 84,8% больных был достигнут полный патоморфологический ответ со стороны первичного очага и у 50% – со стороны лимфоузлов. У подавляющего числа больных фиксировались ТР 3-4 степеней, среди которых преобладали тошнота/рвота, нейтропения, анемия, тромбоцитопения и сыпь. Не было отмечено ни одного случая смерти в связи с иммунными реакциями. Авторы исследования делают вывод о том, что предложенный ими вариант лечения пациентов раком носоглотки с распространенностью N3 обеспечивает высокий показатель ВБОМ с приемлемым профилем токсичности. Однако дискутантом B.O’Sullivan было упомянуто ранее проведенное одноцентровое исследование Shanghai, Niu et al. (2021), в котором изучалась эффективность комбинации ИХТ (2 цикла TPF/PF/TP/Gp+ЛТ (IMTI) + АХТ 1-2 цикла), в котором 1-летняя ВБОМ имела очень схожий результат – 95%, а 5-летний показатель составил 73%. При этом частота ТР 3-4 степени составила 23%. Кроме того, в дискуссии приводились данные протокола, опубликованного в 2019 году Fujian, о лечении больных раком носоглотки N3 (n=143) по поддерживающей химиотерапии пероральным фторпиримидином после ИХТ + ХЛТ. При данном подходе 3-летняя ВБОМ составила 91%, а ОВ – 95%.
Аналогичная комбинация изучалась не только как индукционный режим, но и как 1 линия терапии при ранее леченном рецидивном/метастатическом раке носоглотки [5]. Популяция включала две когорты: 1 – платино-резистентные, но иммуно-наивные пациенты (n=40), а 2 – иммуно-резистентные больные после как минимум 1 линии химиотерапии (n=32). Основной целью была ЧОО. Медиана наблюдения в 1-й когорте составила 13,1 месяца, а во 2-й когорте – 9,0 месяцев. ЧОО в 1-й когорте оказалась 65%, во 2-й когорте – 34,4%. Медиана ВБП в 1-й когорте не достигнута, тогда как во 2-й была ограничена 6 месяцами. ТР 3 и более степеней составили 47,2% (гипертензия – 18%; повышение трансаминаз – 13,9%; ладонно-подошвенный синдром – 12,5%). Авторы полагают, что им удалось достичь обнадеживающих результатов, в связи с чем планируют проведение исследования 3 фазы.
Вопросу индукционной терапии была посвящена еще одна работа, в которой режим индукционного лечения включал ХТ гемцитабин/цисплатин с PD1 ингибитором тизлелизумабом [6]. Включались пациенты (n=63) c III-IVa стадиями (AJCC 8th) ПРГШ. Три курса ИТ проводились в режиме гемцитабин-цисплатин в сочетании с тизлелизумабом 200 мг 1 раз в 3 недели с последующей ХЛТ. Первичная цель – частота ПО после ИТ. Вторичные цели включали частоту патоморфологического ПО, 2-летнюю ВБП, ОВ, локорегионарный контроль и ВБОМ, а также токсичность. К февралю 2022 года медиана наблюдения составила 7,37 месяца. К этому времени ни один из пациентов не имел признаков прогрессирования. Частота ПО после индукционного этапа составила 41,3%. ЧОО и патоморфологический ПО зафиксирован в 88,9% и 75,8% соответственно. ТР и иоТР 3 и 4 степеней развились в 69,8% и 3,2% соответственно и были представлены гепатотоксичностью или кожной сыпью. Авторы сделали очередное заключение о том, что изученный режим ИТ GP + тизлелизумаб позволяет достичь впечатляющего уровня ПО и патоморфологического ПО и хорошо переносится пациентами.
Примечательным является то, что на прошедшем конгрессе обсуждались вопросы целесообразности проведения при раке носоглотки низкого риска (n=338, II (75%) – III (25%) стадии T1N1M0/T2N0-1/T3N0M0 при размере шейных лимфоузлов не более 3 см, без экстракапсулярного распространения и числа копий ДНК вируса Эпштейн-Барра (ВЭБ) не более 4000 в мл) ХЛТ, а не самостоятельной ЛТ. Авторы представленного абстракта [7] обосновали целесообразность проведенного ими исследования тем, что все предыдущие протоколы использовали технологию D2 ЛТ, а данных по эффективности IMRT в настоящее время недостаточно. При этом хорошо известно, что применение ХЛТ ведет к высокому риску развития острой токсичности, в том числе 5 степени. В представленном китайском исследовании одна группа получала ХЛТ по методике IMRT в сочетании с 3-недельным введением цисплатина 100 мг/м2, а экспериментальная группа только ЛТ (IMRT). Общая доза была не менее 66 Гр (2-2,2 Гр за фракцию 5 дней в неделю). Первичной целью являлась бессобытийная выживаемость (локорегионарный рецидив/отдаленные метастазы). Исследование вновь имело характер non-inferiority. В группе ХЛТ 97,3% больных удалось получить цисплатин в дозе >200 мг/м2. Показатель 3-летней бессобытийной выживаемости составил 90,6% против 91,9% в группе самостоятельной ЛT и ХЛТ соответственно (HR 1,35; p=0,86). Порогом non inferiority был заложен p<0,01.Уровень 3-летней ОВ не отличался между группами (98,2% и 98,6%). Не было получено различий в локорегионарном контроле и частоте отдаленного метастазирования. ТР 3-4 степеней ожидаемо чаще регистрировались в группе ХЛТ: анорексия – 29% против 4,8%; мукозиты – 18,9% против 9,7%; тошнота – 14,8% против 1,2%; лейкопения – 10,1% против 1,2%; потеря веса – 4,7% против 0,6%. При оценке качества жизни было показано, что в группе самостоятельной ЛТ достоверно выше было общее состояние здоровья, социальная активность, менее выражена общая слабость, тошнота/рвота, болевой синдром, нарушение сна, потеря веса, запоры. Авторы делают вывод о том, что для данной популяции больных в эру применения методики IMRT проведение самостоятельной ЛТ в сравнении с ХЛТ является эффективным и безопасным.
Также назофарингеальному раку III стадии низкого риска было посвящено еще одно китайское исследование II фазы, авторы которого изучали возможность редукции дозы ЛТ. Низкий риск определялся по исходному уровню копий ДНК ВЭБ [8]. Стандартная доза ЛТ для рака носоглотки составляет 70 Гр, подведение которой сопряжено с высоким риском развития значимой токсичности. В представленной работе больным с исходным уровнем ДНК ВЭБ менее 4000 копий в мл проводилось 2 курса индукционной химиотерапии (ИХТ: липосомальный паклитаксел/цисплатин/5ФУ). В случае ответа на ИХТ (ПО/ЧО с неопределяемым уровнем ВЭБ) 2 этапом пациентам проводилась ХЛТ до СОД 60 Гр на фоне введения цисплатина 100 мг/м2 в 1, 22 и 43 дни. При стабилизации или определяемом уровне ВЭБ проводилась стандартная ХЛТ до СОД 70 Гр с аналогичным режимом введения цисплатина. Первичной целью была 2-летняя ВБП в группе СОД 60 Гр. После ИХТ 54% больных достигли ПО/ЧО с неопределяемым уровнем ВЭБ. К 3 месяцам после завершения ХЛТ все больные в обеих группах достигли ПО. Медиана наблюдения составила 33 месяца. Показатель 2-летней БРВ в группе 60 Гр и 70 Гр составил 95% и 86% соответственно. К данному сроку выживаемость без отдаленных метастазов достигла 97% и 94%, а локорегионарный контроль – 97% и 92% соответственно. Токсические реакции значимых степеней реже фиксировались в группе 60 Гр (нейтропения – 14% против 20%; мукозиты – 11% против 21%; боль – 13% против 25%; рвота – 4% против 15%). Проявления поздней токсичности 3-4 степеней регистрировались только в группе 70 Гр, среди которой наблюдались ксеростомия (4%), фиброз кожи (2%), проблемы с речью (1%), периферическая нейропатия (1%). В целом лучшее качество жизни отмечалось в группе 60 Гр (рис.5).
Рисунок 5. Показатели качества жизни больных раком носоглотки при проведении ХЛТ в группах 60 Гр и 70 Гр.
Авторы делают вывод о возможности отбора больных РН III стадии низкого риска для проведения ХЛТ в редуцированной дозе в случае ответа на ИХТ и снижении уровня ДНК ВЭБ до неопределяемого уровня.
Дополнительно китайские исследователи изучали эффективность бесплатинового режима 1 линии терапии при рецидивном/метастатическом РН [9]. Пациенты (n=41) получали гемцитабин (1, 8 дни, максимум 6 циклов), торипалимаб (анти-PD1 агент) и апатиниб до прогрессирования или непереносимой токсичности. Первичной целью была безопасность. Вторичные цели включали ЧОО и ВБП. Медиана наблюдения составила 13,4 месяца. Гематологическая, гастроинтестинальная и почечная токсичность 3-4 степени не превысила 7,3%, тогда как частота некроза стенки носоглотки 3-4 степени составила 21,9%. Факторами риска для данного осложнения были повторная ЛТ и начало лечения в рамках представленного исследования менее 12 месяцев после завершения ЛТ. ЧОО составила 90,2%, медиана ВБП – 13,9 месяца, а 1-летняя ВБП – 72%. Кроме того, авторы оценили влияние генетических характеристик опухоли на показатель ВБП. Оказалось, что амплификация 11q13.3 и высокий уровень MRGPRF были предикторами худшего прогноза в отношении ВБП при использовании изученного режима трехкомпонентной терапии.
Следующим направлением комбинированной лекарственной терапии при рецидивном метастатическом ПРГШ было изучения комбинации иммунотерапии и таргетных препаратов. В американском исследовании 2 фазы изучалась эффективность комбинации пембролизумаба и кабозантиниба [10]. В протокол включались пациенты, ранее не получавшие иммунотерапию (n=34). Основной целью была ЧОО. У 53% была установлена HPV-позитивная опухоль и 50% опухолей имели CPS≥20. ЧОО составила 45,2%, наилучшим ответом на терапию был ЧО. Показатель 1-летней ОВ был равен 67,7% (медиана ОВ 22,3 мес.) и 1-летней ВБП – 51,8% (медиана 14,6 мес.). При подгрупповом анализе была отмечена зависимость ОВ от уровня экспрессии PD-L1. Так, при CPS≥20 мОВ составила 32,9 мес., тогда как при CPS<20 лишь 14,6 мес. Режим проявил хорошую переносимость, хотя у 47% пациентов проводилась редукция дозы кабозантиниба. Авторы делают вывод о высокой эффективности и контролируемой токсичности изученного режима, продемонстрировавшего более высокие показатели 1-летней БРВ и ОВ в подгруппе больных CPS≥20 в сравнении с монотерапией пембролизумабом в исследовании KN 048 (54% и 68% против 30% и 56%).
Довольно много вопросов вызывает исследование, представленное специалистами из Tata Memorial Centre, в котором исследовалась возможность применения крайне низких доз ниволумаба у больных с предлеченным или впервые диагностированным ПРГШ [11]. Обоснованием для такого подхода авторы обозначили недоступность современных режимов лекарственной терапии для пациентов из стран с низким уровнем экономического развития. Включенные 151 пациент были рандомизированы на 2 группы: 1 группа получала метотрексат 15 мг/м2 внутрь еженедельно + целекоксиб 200 мг внутрь ежедневно + эрлотитниб 150 мг внутрь ежедневно, 2 группа – ниволумаб 20 мг в/в 1 раз в 3 недели. Основной целью являлась 1-летняя ОВ. Применение экспериментального режима привело к увеличению 1-летней ОВ с 16,3% до 43,4% (HR 0,54; р=0,035). Медиана ОВ составила 6,7 мес. против 10,1 мес. соответственно. ЧОО зафиксирована в 49,3% и 65,2% в 1 и 2 группах. Частота ТР 3-4 степеней значимо не отличалась между группами. Авторы делают вывод о возможности использования альтернативного режима введения ниволумаба при недоступности стандартных доз препарата.
Интерес представляет работа немецких исследователей, посвященная исследованию циркулирующей опухолевой ДНК после проведенного хирургического вмешательства при ПРГШ, наличие которой определяет наличие резидуальной болезни на молекулярном уровне [12]. У 58 больных с I (15,5%), II (13,8%), III (36,2%) и IV (34,5%) стадиями в пред- и послеоперационном периоде проводилось полногеномное секвенирование опухоли для определения опухолеспецифических генетических характеристик, исследовались плазма и слюна (на предоперационном этапе). Авторы определили 48 соматических вариантов генетических характеристик из собранных образцов, что позволило определить циркулирующую опухолевую ДНК (цоДНК) до операции у 94,28%. При выявлении цоДНК в послеоперационном периоде или при последующем наблюдении рецидив болезни возник в 72,7%. Время до выявления визуализируемого рецидива болезни с момента детекции цоДНК колебалось от 56 до 265 дней. Авторы полагают, что полученные результаты позволяют предположить, что в будущем исследование цоДНК будет имплементировано в клиническую практику и позволит оптимизировать лечебную стратегию.
Часть работ была посвящена вопросам неоадъювантной терапии (НАТ) при резектабельных формах ПРГШ. Так, в китайском исследовании Ib фазы изучалась эффективность комбинации химиоиммунотерапии у пациентов с ПРГШ III-IVB стадий [13]. Пациентам проводились 2 курса терапии торипалимабом (анти-PD1 агент) в сочетании с цисплатином и гемцитабином. Через 3-5 недель после завершения 2 курса выполнялась операция. Первичными целями были безопасность комбинированного лечения и соблюдение сроков выполнения хирургического этапа. Среди вторичных целей были частота патоморфологического ПО, обширного ответа, ЧОО и операции R0. Из 23 включенных пациентов 18 успешно завершили весь лечебный план. ТР 3-4 степени отмечены у 13% больных (нейтропения – 8,7%; слабость, гипергликемия, рвота и диарея – по 4,3%). Медиана времени до выполнения операции была равна 33 дням. По данным радиологического обследования ПО составил 5%, ЧО – 35%, стабилизация – 60%. Частота R0 резекций оказалась 100%. Три пациента достигли патоморфологического ПО, у 5 был получен патоморфологический обширный ответ (жизнеспособная резидуальная опухоль менее 10%) и у 5 зафиксирован патоморфологический ответ, близкий к полному (жизнеспособная резидуальная опухоль 1%). Авторы делают вывод о том, что изученная комбинация НАТ при резектабельном ПРГШ обеспечивает обширный патоморфологический ответ в 44,4%.
Интерес представляет анализ исследования Е1305, проведенный группой авторов, позволивший предложить прогностическую модель в отношении ОВ для пациентов с нерезектабельным/метастатическим ПРГШ [14]. Среди факторов, влияющих на показатель ОВ, оказались статус ECOG (1 против 0), предшествующая ЛТ, локализация первичного очага (неорофарингеальный против орофарингеального рака), метастазы в костях и печени (против другой локализации или отсутствия отдаленных метастазов). Оказалось, что пациенты с 0-2 факторами (n=249) имели медиану ОВ 15,2 мес., в то время как при наличии 2 и более факторов (n=154) медиана ОВ снижалась до 7,6 мес. (HR 2,14; p<0,0001). Авторы отмечают, что в сравнении с 5-факторной шкалой в предложенную модель включены такие характеристики, как «метастазы в печени/костях», и исключены такие факторы, как «степень дифференцировки опухоли» и «потеря веса», как не имеющие значения. Авторы заключают, что только 4 предложенных фактора следует учитывать при прогнозировании ОВ в 1 линии терапии рецидивного/метастатического ПРГШ.
Вопросам имплементации иммуноонкологических препаратов в лечение локального рецидива с повторным применением ЛТ было посвящено исследование 2 фазы группы американских авторов [15]. Основной целью исследования была оценка 1-летней ВБП, ОВ и переносимости комбинации ниволумаба с повторным назначением ЛТ при локальном рецидиве ПРГШ. Предшествующая доза ЛТ не должна была превышать СОД 40 Гр. При рецидиве повторно назначалась ЛТ до СОД 60-66 Гр (в режиме IMRT 30-33 фракции) на фоне и последующим применением ниволумаба. Из 51 включенного пациента у 31% опухоли были HPV-позитивными. При медиане наблюдения 12,5 мес. показатель 1-летней ВБП составил 57,8%, а 1-летней ОВ – 81,7%. Дополнительно у 38 пациентов измеряли уровень PD+Ki67+CD8+ T-лимфоцитов до и на фоне проведения лечения (на 0, 2 и 4 неделях). При увеличении уровня данного показателя в 1,5 раза отмечалось увеличение ОВ до 19,3 мес. (против 13,3 мес.). Среди ТР отмечались слабость (78%), дерматиты (58%), дисфагия (54%). Авторы сообщают, что исследование достигло поставленной цели.
Среди исследований I фаз представляет интерес китайское исследование, представившее первые результаты применения нового двойного иммунного ингибитора у больных раком носоглотки – анти-PD-1 IgG4 и анти-CTLA4 IgG1 [16]. В процессе исследования была отобрана доза препарата 5 мг/кг 1 раз в 3 недели. В протокол было включено 110 пациентов, для которых медиана наблюдения составила 7,7 мес., 72% участников ранее получили как минимум 2 предшествующие линии лечения, причем 43,6% в том числе иммунные препараты. В общей популяции ЧОО составила 24,5%, а у больных, не получавших иммунотерапию, – 39,1%. Контроль заболевания (КЗ) был достигнут у 49,1%. Медиана продолжительности ответа оказалась близка к году – 11,7 мес. Среди пациентов со снижением уровня копий ВЭБ на 50% и более к 43 дню ЧОО была достоверно выше – 67% против 12% при снижении менее чем на 50% (р=0,0045). У 12,7% развились ТР значимых степеней (сыпь и гипотиреоидизм по 22,7%). Иммуноопосредованные ТР фиксировались у 46,4%, среди них 7,3% – 3 и более степеней. Прервать лечение из-за токсичности пришлось 9,1% пациентов. Авторы заключают, что новая молекула продемонстрировала впечатляющую активность и удовлетворительную переносимость.
Крайне востребованными для клинической практики являются результаты работы французских коллег, которые изучали эффективность комбинации таксанов ± препараты платины и цетуксимаба после прогрессирования на иммунных препаратах [17]. Из 99 пациентов 63 получили режим ТС и 36 – тройную комбинацию. У 42% опухоль имела признаки платино-рефрактерности, 13 ранее получали таксаны и 24 – цетуксимаб. ЧОО составила 62% (в группе ТС – 57% и в группе тройной комбинации – 69%), включая 5 полных ответов, а КЗ – 79%. Медиана ВБП достигла 4,4 мес., медиана ОВ – 7,5 мес. У больных, достигших ПО, длительность превысила 24 месяца. ЧОО у больных, ранее получавших цетуксимаб, составила 50% против 75% среди тех, кому ранее цетуксимаб не назначали. Для получавших/не получавших таксаны ЧОО распределилась следующим образом: 38% против 65%. Авторы делают вывод о том, что комбинация таксанов и цетуксимаба является высокоэффективной у больных, прогрессирующих на иммунотерапии.
Роль индукционной химиотерапии изучалась в китайском исследовании у больных HPV+/- орофарингеальном раке II-IVB стадий [18]. Авторы поставили цель оценить влияние ответа на ИХТ на показатель ОВ. С 2010 по 2020 годы 108 пациентам (51 больной с HPV+ и 57 больных с HPV-) проводилась ИХТ таксанами и препаратами платины с последующей ХЛТ. ЧОО в общей популяции составила 55,6%, для HPV+/- 62,7% против 49,1%. При HPV+ опухолях была отмечена более высокая ЧОО – 62,7% против 49,1% при HPV-. Ответ на ИХТ ассоциировался с более высоким показателем ОВ как в общей популяции (3-летняя ВБП 91,7% против 43,7%, P<0,001; 3-летняя ОВ 98,3% против 67,4%, P=0,002), для HPV+ подгруппы 3-летняя ВБП – 94,7% против 47,9%, P<0,001; 3-летняя ОВ – 100% против 73,5%, P=0,055, а для HPV- подгруппы 3-летняя ВБП – 88,2% против 40,9%, P=0,001; 3-летняя ОВ – 96,4% против 63,1%, P=0,026. Мультивариантный анализ показал, что ответ на ИХТ является независимым фактором прогноза в отношении 3-летней ВБП (HR 0,088; P<0,001) и 3-летней ОВ (HR 0,100; P=0,004).
Эффективность другой комбинации в качестве ИХТ, вновь китайских исследователей, была изучена в рамках исследования 2 фазы IMplus [19]. Привычная комбинация кармелизумаба и апатиниба в объеме 2 циклов применялась у 18 пациентов с не леченным ПРГШ (орофарингеальный рак – 8, рак полости рта – 9, рак гортаноглотки – 1). У 6 (33%), 3 (17%), и 9 (50%) пациентов установлены III, IVA и IVB стадии соответственно. После ИХТ 6 участников достигли ПО, 9 – ЧО, 3 – стабилизации, т.е. ЧОО составила 83%. В настоящее время в исследование запланировано дополнительное включение 14 пациентов. Двум пациентам (11%) с ЧО на 2 этапе выполнено хирургическое лечение и адъювантная ХЛТ, а 16 (89%) были подвергнуты радикальной ЛТ. При медиане наблюдения 18 месяцев был зафиксирован рецидив только у 1 больного. Среди токсических реакций наблюдалась гипертензия (56%), боль в полости рта (50%), увеличение АСТ и АЛТ (28%). И вновь авторы делают вывод о том, что кармелизумаб с апатинибом в качестве ИХТ при местнораспространенном ПРГШ демонстрирует обнадеживающую эффективность с приемлемым профилем токсичности.
Интерес к высокой чувствительности HPV+ опухолей лег в основу работы, представленной американскими авторами [20]. Они исследовали эффективность и безопасность комбинации новой молекулы PDS0101, содержащей особым образом созданные неоантигены HPV16, которые демонстрируют высокую противоопухолевую активность при совместном применении с чекпойнт ингибиторами, путем усиления активности интерферонов I типа, приводящих к активации процесса антигенпрезентации. В результате формируется высокий уровень многофункциональных HPV16-специфических CD8 и CD4 T-лимфоцитов. Протокол 2 фазы VERSATILE-002 включал комбинацию PDS0101 и пембролизумаба, которая применялась как у иммуно-наивных, так и у рефрактерных к иммунотерапии пациентов с рецидивным/метастатическим HPV16-ассоциированным ПРГШ. На конгрессе был представлен предварительный анализ безопасности и эффективности у иммуно-наивных пациентов (n=18). Пембролизумаб назначали в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели + подкожно вводили PDS0101 в 1 день 1-4 циклов и на 12 цикле; пембролизумаб продолжали до 35 циклов, прогрессирования или непереносимой токсичности. Помимо HPV16+ опухоли имели CPS score ≥1. К моменту проведения анализа 17 (94%) участники получили 4 или более доз PDS0101 и пембролизумаба. Не было отмечено токсичности 3 и более степеней. Частота клинического эффекта (ПО + ЧО + Стабилизация) отмечены у 13 (72,2%) больных: ЧОО – у 7 (38,9%; 2 ПО, 5 ЧО); стабилизация – у 6 (33,3%), прогрессирование – у 3 (16,7%). К 9 месяцам ВБП и ОВ составили 52% и 81% соответственно; медиaны ВБП и ОВ достигнуты не были. Авторы сделали заключение о том, что комбинация PDS0101 и пембролизумаба продемонстрировала высокий уровень безопасности и предварительную эффективность у иммуно-наивных пациентов с HPV-ассоциированным ПРГШ.
Китайским коллективом была предпринята очередная попытка провести сравнительную оценку двух стратегий при местнораспространенном раке носоглотки [21]. В равных долях 266 пациентов были разделены на 2 группы: 1-я (исследовательская, n=133) получала 3 курса ИХТ в режиме TPF (доцетаксел/цисплатин/5-ФУ) с последующей ХЛТ с тремя введениями цисплатина 100 мг/м2, а 2-я (контрольная, n=133) получала на 1 этапе ХЛТ с 3 введениями цисплатина 100 мг/м2 и последующими 3 курсами АПХТ, но двойной комбинацией цисплатин/5ФУ (без доцетаксела). Медиана наблюдения составила 19 месяцев, 129 пациентов в исследовательской и 124 в контрольной группе были оценены в отношении эффективности и токсичности. Показатель 2-летней ОВ составил 91,7% и 90,5%, 2-летней ВБП – 92,4% и 90,4% соответственно, статистических отличий зафиксировано не было (p>0,05). В исследовательской группе реже наблюдались лучевые мукозиты, сухость рта и дисфагия (p<0,05), в то время как чаще отмечены лейкопения, нейтропения, снижение гемоглобина рвота (p<0,05). Заключая, авторы отмечают равные возможности использования обеих лечебных стратегий.
В целом можно отметить, что исследований, меняющих клиническую практику, на прошедшем конгрессе в разделе ПРГШ представлено не было.
Список литературы:
