20.04.2022
Уверенное шествие иммунотерапии, начавшееся у больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с прогрессированием после цисплатиновой химиотерапии, продолжившееся в первой линии и адъювантной терапии, достигло начальной точки лечения операбельных больных – неоадъювантной системной терапии. В апрельском номере New England Journal of Medicine опубликованы результаты рандомизированного исследования CheckMate 816, в котором изучалась целесообразность добавления ниволумаба к химиотерапии на предоперационном этапе. В настоящее время неоадъювантная химиотерапия показана больным, которым по данным клинического стадирования необходимо проведение адъювантной химиотерапии. Перенос системного лечения на предоперационный этап имеет несколько преимуществ перед адъювантной терапией. Это позволяет уменьшить размеры опухоли и выполнить операцию в менее травматичном варианте с большой частотой R0 резекций, определить чувствительность опухоли к проведенной терапии, что важно для последующего выбора адъювантного лечения. Достижение полного морфологического ответа после проведенной предоперационной системной терапии достоверно и значительно снижает риск прогрессирования, в то время как больные с резидуальной опухолью демонстрируют высокий риск прогрессирования и должны в первую очередь рассматриваться как кандидаты на проведение адъювантной терапии. Рандомизированные исследования по использованию предоперационной химиотерапии показали улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с системной адъювантной терапией на 5-6% при очень скромной частоте достижения pCR в 4%. Все это указывает на недостаточную эффективность химиотерапии и необходимость ее повышения. Ингибиторы PD-1/PD-L1 в комбинации с химиотерапией первой линии существенно увеличили эффективность последней у больных метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1. Все это послужило основанием для проведения исследования CheckMate 816 [1].
В исследование включались больные НМРЛ IB(≥4 см)–IIIA стадиями (TNM 7-е издание), ECOG 0-1, с наличием биопсии опухоли, позволяющей определить гистологию, экспрессию PD-L1 (которая определялась антителами 28-8 Agilent Dako), мутационную нагрузку, мутацию EGFR и транслокацию ALK. Больные с активирующими мутациями в исследование не включались. Все они получали 3 курса каждые 3 недели предоперационной химиотерапии (цисплатин/карбоплатин и паклитаксел/пеметрексед для аденокарциномы, цисплатин и гемцитабин для плоскоклеточного рака) и были рандомизированы в группу ниволумаба 360 мг в 1 день каждого курса химиотерапии или плацебо. Операция выполнялась в течение 6 недель после окончания предоперационной терапии, после чего разрешалось по решению врача проводить 4 курса адъювантной химиотерапии и лучевую терапию. В качестве конечных точек были выбраны частота pCR (отсутствие опухолевых клеток в первичной опухоли и удаленных лимфоузлах) и безрецидивная выживаемость, вторичными были общая выживаемость, частота R0 резекций, токсичность и частота послеоперационных осложнений.
В исследование было включено 358 больных с медианой возраста 65 лет, преимущественно мужчины (71%), со стадией IIIA (64%), плоскоклеточным раком (51%) и экспрессией PD-L1 ≥1% (50%). Полностью запланированный объем предоперационной терапии получили 94% в группе ниволумаба и 85% в группе химиотерапии. Хирургическое лечение было выполнено у 83,2 % и 71,4% соответственно, наиболее частой причиной отказа от операции были прогрессирование болезни (6,5% и 9,5% соответственно), плохое функциональное состояние и отказы больных. Медиана продолжительности выполнения операции и частота выполнения пневмонэктомий была ниже в группе ниволумаба в сравнении с химиотерапией, частота выполнения R0 резекций составила 83,2% и 77,8% соответственно. Адъювантную химиотерапию получали 12% и 21% больных соответственно.
При минимальном сроке наблюдения 21 мес. медиана безрецидивной выживаемости составила 31,6 мес. в группе ниволумаба и 20,8 мес. в группе химиотерапии, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 37% (HR=0,63; р=0,005). Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости составил 63,8% и 45,3% соответственно. При подгрупповом анализе наибольший выигрыш в увеличении безрецидивной выживаемости зарегистрирован у больных IIIA стадии, с аденокарциномой и экспрессией PD-L1 ≥1%. Частота pCR составила 24,0% в группе ниволумаба и 2,2% в группе химиотерапии. У больных, достигших pCR, 2-летняя безрецидивная выживаемость составляет >95%, у больных с резидуальной опухолью медиана этого показателя составляет 26,6 мес. в группе ниволумаба и 18,4 мес. в группе химиотерапии. Медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах, 2-летняя общая выживаемость составляет 82,7% и 70,6% соответственно, что свидетельствует о тенденции уменьшения риска смерти на 43% (HR=0,53; р=0,008), которая не достигла достоверности согласно статистической гипотезе.
Частота осложнений 3-4 степени при проведении неоадъювантной терапии составила 33,5% в группе ниволумаба и 36,9% в группе химиотерапии, среди которых наиболее часто встречалась нейтропения. Прекращение лечения вследствие токсичности потребовалось 10% больных в каждой группе. Частота иммуноопосредованных реакций 1-2 степени была низкой, наиболее часто встречалась кожная сыпь (8,5%). Фатальные исходы на фоне лечения отмечены у 3 больных в группе химиотерапии. Выполнение операции было задержано вследствие токсичности у 3,4% больных в группе ниволумаба и у 5,1% в группе химиотерапии. Послеоперационные осложнения 3-4 степени зарегистрированы у 11,4% и 14,8% больных соответственно. У двух больных в группе ниволумаба зарегистрирована смерть в послеоперационном периоде в результате тромбоэмболии и разрыва аорты.
На основании проведенного исследования авторы делают вывод, что добавление ниволумаба к неоадъювантной химиотерапии позволяет достигнуть с большой частотой pCR и улучшить показатели безрецидивной выживаемости без серьезного увеличения токсичности и частоты послеоперационных осложнений. Не оспаривая сделанные выводы, хотелось бы сделать уточнение, что выигрыш от добавления ниволумаба был получен только у больных с экспрессией PD-L1. Увеличение безрецидивной выживаемости в большой степени происходит за счет 24% больных, достигших pCR. У 76% больных с резидуальной опухолью прогноз остается неблагоприятным, так как половина из них демонстрирует прогрессирование заболевание в течение 2,5 лет после хирургии. Все это оставляет привкус неудовлетворенности при чтении результатов исследования CheckMate 816 и сравнении их с результатами исследований NEOSTAR и NADIM.
В исследовании II фазы NEOSTAR использование комбинации ниволумаба и ипилимумаба в качестве неоадъювантной терапии увеличило частоту pCR до 38% по сравнению с 10% при назначении ниволумаба [2]. Эта комбинация рекомендована для дальнейшего изучения в качестве предоперационной, в том числе и совместно с химиотерапией. Возможность их совместного использования была продемонстрирована в исследовании CheckMate 9LA у больных метастатическим НМРЛ [3]. В исследовании NADIM 46 больным НМРЛ IIIA стадии в качестве неоадъювантной системной терапии назначали 3 курса комбинации ниволумаба и химиотерапии (карбоплатин-паклитаксел), что позволило 41 больному выполнить операцию. pCR была зарегистрирована у 26 (63%) из 41 оперированных пациентов. В послеоперационном периоде всем больным назначали адъювантную терапию ниволумабом в течение года. Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости для всех 46 больных, включенных в исследование, составил 77%, 35 (85%) из 41 оперированных больных живы без прогрессирования.
Приведенные выше исследования дают подсказку, как можно повысить эффективность предоперационной терапии и увеличить частоту pCR, которая в исследовании CheckMate 816 остается, с моей точки зрения, неудовлетворительной. Комбинация ингибитора рецептора CTLA4 и ингибитора PD-1/PD-L1 доказали свой синергизм в повышении противоопухолевой активности и в комбинации с химиотерапией у больных метастатическим НМРЛ и могут быть мощным индукционным режимом. Представляется целесообразным в адъюванте вместо химиотерапии продолжение ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 для предотвращения развития прогрессирования, особенно у больных с резидуальной опухолью. Этот поход хорошо работал у больных НМРЛ в исследовании NADIM и у больных операбельным раком молочной железы в исследовании KEYNOTE 522, продемонстрировав увеличение показателей безрецидивной выживаемости как у больных с наличием pCR, так и резидуальной опухоли. Будем надеяться, что проводящиеся в настоящее время исследования определят оптимальный режим предоперационной химиоиммунотерапии для лечения операбельных больных НМРЛ. Заслуга исследования CheckMate 816 состоит в том, что оно первым доказало перспективность этого подхода в лечении этой популяции пациентов.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, неоадъювантная терапия, ниволумаб.
Литература:
