Библиотека

ПРОФИЛАКТИКА РВОТЫ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ПРОВЕДЕНИЕМ ХИМИОТЕРАПИИ
И РАДИОТЕРАПИИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРУДЖИЙСКОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ
ПРОТИВОРВОТНОЙ КОНСЕНСУСНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ

The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)

Annals of Oncology 17: 20–28, 2006
Перевод – Жуков Н.В.

Несмотря на прогресс, достигнутый за последние 20 лет, тошнота и рвота сохраняют свою значимость для пациентов, получающих цитостатическую терапию. С конца 1990-х годов ряд международных организаций на основе накопившегося опыта проводили консенсусные конференции, результатом которых являлась выработка рекомендаций для оптимизации противорвотной терапии. С появлением новых исследований и противорвотных препаратов появилась потребность в выработке новых рекомендаций. В 2004 на основании результатов консенсусной конференции, включившей представителей многих ведущих международных организаций (ASCO, ESMO, MASCC, NCCN и другие) были выработаны новые рекомендации по проведению противорвотной терапии у онкологических больных, получающих цитостатическую терапию. Необходимо отметить, что данные рекомендации (в отличие от предшествующих) подвергались дополнению/пересмотру при появлении новых данных, но не реже 1-го раза в 6 месяцев. Результаты последних дополнений можно получить на сайте Международной ассоциации по поддерживающему лечению в онкологии - MASCC (www.mascc.org).

СТЕПЕНЬ ЭМЕТОГЕННОСТИ ХИМИОПРЕПАРАТОВ

Под степенью эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик без противорвотной терапии. Например, высокая степень эметогенности подразумевает, что более 90% больных, получающих терапию данным препаратом, будет иметь тошноту и рвоту в отсутствие адекватной противорвотной терапии.

Определение эметогенности химиопрепаратов имеет как минимум две цели. Во-первых, это позволяет систематизировать рекомендации по противорвотной терапии для различных видов цитостатиков. Во-вторых, более рационально организовывать последующие исследования по противорвотной терапии. До настоящего времени было предложено несколько классификаций эметогенности химиопрепаратов, разделявших их на несколько групп (от 3 до 5). [1, 2].

К сожалению, существовавшие до настоящего времени классификации были не лишены ряда существенных недостатков. Большинство классификаций не делали различия между различными типами рвоты: острой, отсроченной и предшествующей. Ни в одной из классификаций не оценивалась тошнота, и лишь некоторые из них обращали внимание на важность факторов, связанных с режимом лечения и/или специфическими особенностями пациента (доза химиопрепаратов, скорость введения, путь назначения, пол и возраст пациента, потребление алкоголя в анамнезе и т.д.)[1, 2].

Новую проблему для оценки степени эметогенности представляют и бурно развивающиеся в настоящее время направления – пероральная цитостатическая терапия и целевая (target) терапия, обычно предусматривающие длительное назначение препаратов. В такой ситуации (если препарат назначается перорально на протяжении нескольких дней или недель) различие между острой и отсроченной рвотой теряются. Hesketh et al. [3] предложили определять степень эметогенности исходя из риска развития острой рвоты после использования цитостатиков в монотерапии (с учетом дозы препаратов и пути их введения). Данная классификация с определенными изменениями была принята консенсусной конференцией в качестве рабочей.

По классификации, принятой консенсусной конференцией, внутривенные цитостатики разделены на 4 группы по риску развития рвоты: высокоэметогенные, среднеэметогенные, низкоэметогенные и минимально эметогенные (Таблица 1). Отдельно указываются препараты для перорального приема, которые также разделены на 4 группы (Таблица 2). В связи с тем, что пероральные препараты чаще назначаются в течение нескольких дней или даже недель, определение их эметогенности указано только по отношению к начальному периоду приема. Степень эметогенности и, соответственно, противорвотные режимы для пероральных цитостатиков могут различаться с рекомендованными для однократного внутривенного их использования.

Таблица 1.
Эметогенность внутривенных противоопухолевых препаратов при назначении в виде монотерапии однократно.

Таблица 2.
Эметогенность пероральных противоопухолевых агентов при назначении их в виде монотерапии.

ПРОФИЛАКТИКА ОСТРОЙ РВОТЫ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ВЫСОКОЭМЕТОГЕННУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ

Большинство исследований по противорвотной терапии при проведении высокоэметогенной химиотерапии проводилась на больных, получающих цисплатин. Предыдущие рекомендации предусматривали назначение комбинации антагониста 5-НТ3 рецептора и дексаметазона в качестве режима выбора для профилактики острой рвоты у пациентов, получающих цисплатин (и другие высокоэметогенные препараты) [1, 2]. В настоящий момент эти рекомендации претерпели изменения из-за получения данных об эффективности нового класса противорвотных препаратов, являющихся селективными блокаторами нейрокининовых рецепторов 1 типа (NK1). Апрепитант (коммерческое название Эменд) – является первым и пока единственным коммерчески доступным препаратом этой группы. Наиболее активно данный препарат изучался для предотвращения рвоты, индуцируемой введением цисплатина.

Ряд рандомизированных двойных слепых исследований II фазы показали, что препарат увеличивает противорвотную активность стандартной комбинации, ранее использовавшейся для профилактики тошноты и рвоты после высокоэметогенной химиотерапии (антагонист 5-НТ3 рецептора + дексаметазон) [4]. Эти данные были подтверждены двумя двойными слепыми рандомизированными исследованиями III фазы, сравнивавшими стандартный режим (ондансетрон 32 мг + дексаметазон 20 мг в день 1, дексаметазон 8 мг 2 раза в день в дни 2 - 4) с режимом, предусматривавшим назначение трехкомпонентной противорвотной терапии (ондансетрон 32 мг + дексаметазон 12 мг + апрепитант 125 мг в день 1, дексаметазон 8 мг в сутки в дни 2 - 4 + апрепитант 80 мг в сутки в дни 2 - 3) [5, 6]. Редукция дозы дексаметазона в комбинации с апрепитантом объясняется данными фармакокинетических исследований, показавших, что апрепитант увеличивает уровень дексаметазона в крови примерно в 2 раза.

Первичной целью исследований являлся полный контроль рвоты (отсутствие рвоты и потребности во введении дополнительных антиэметиков) в течение 5-дневного периода исследования. В обоих исследованиях частота полного контроля была выше в группе больных, получавших апрепитант (89% по сравнению с 78% и 83% по сравнению с 68% в день 1, 75% по сравнению с 56% и 68% по сравнению с 47% в дни 2-5). Дополнительный анализ подтвердил, что добавление апрепитанта значительно увеличивает эффективность противорвотной терапии и на протяжении последующих 5 циклов химиотерапии [7].

В связи с этим данной консенсусной конференцией для предотвращения острой тошноты и рвоты после высокоэметогенной химиотерапии рекомендуется трехкомпонентный режим, включающий одну дозу 5-НТ3 антагониста, дексаметазона и апрепитанта до введения цитостатиков. Принципы использования 5-НТ3 антагонистов для предотвращения острой тошноты и рвоты после высокоэметогенной химиотерапии не изменились со времени предшествующих консенсусных конференций:

1. использование наименьшей из эффективных по данным клинических исследований дозы антагониста 5-НТ3 рецепторов
2. ни один из режимов введения 5-НТ3 антагонистов (продленная инфузия, введение несколько раз в сутки и т.д.) не является более эффективным, чем однократное введение перед химиотерапией
3. в контролируемых исследованиях противорвотная эффективность и побочные эффекты всех антагонистов 5-НТ3 рецепторов сопоставимы (при использовании в биологически эквивалентных дозах)
4. внутривенное и пероральное назначение препаратов одинаково эффективно и безопасно (при использовании в рекомендованных дозах)
5. во всех случаях, когда требуется назначение антагонистов 5-НТ3 рецепторов, они должны использоваться в комбинации с дексаметазоном и назначаться перед химиотерапией

Рекомендуемые терапевтически эквивалентные дозы, режимы и пути назначения антагонистов 5-НТ3 рецепторов для предотвращения острой тошноты и рвоты после высокоэметогенной химиотерапии представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Рекомендуемые дозы антагонистов 5-НТ3 рецепторов для профилактики острой тошноты и рвоты после высокоэметогенной и среднеэметогенной химиотерапии.

Оптимальная доза дексаметазона для использования в комбинации с антагонистами 5-НТ3 рецепторов у пациентов, получающих цисплатин, была выявлена в исследовании Итальянской группы по противорвотным исследованиям (Italian Group for Antiemetic Research) [8]. При сравнении различных доз дексаметазона (от 4 до 20 мг), 20 мг перед проведением химиотерапии при одинаковой частоте развития побочных эффектов обладала наибольшей эффективностью. В связи с этим она была рекомендована консенсусом для клинического применения у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию. Как было отмечено ранее, при одновременном использовании с апрепитантом доза дексаметазона должна быть редуцирована до 12 мг.

Также исследовались и различные дозы апрепитанта (от 40 до 375 мг). Назначение дозы 125 мг перорально перед химиотерапией оказалось наиболее благоприятным по соотношению риск/эффективность для предотвращения острой рвоты после цисплатин-содержащей химиотерапии [9]. В связи с этим доза в 125 мг использовалась в дальнейшем в исследованиях III фазы и рекомендована для клинического применения.

ПРОФИЛАКТИКА ОТСРОЧЕННОЙ РВОТЫ, ПОСЛЕ ВЫСОКОЭМЕТОГЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Тошнота и рвота, развивающиеся более чем через 24 часа после химиотерапии, называются отсроченными. Был выявлен ряд факторов, предсказывающих развитие отсроченной рвоты [10]. Наиболее значимым фактором, увеличивающим риск развития отсроченной рвоты, является наличие острой тошноты и рвоты. У пациентов, испытывавших рвоту в первые 24 часа после проведения химиотерапии, риск развития отсроченной рвоты в 3-4 раза выше, по сравнению с больными, не имевшими острой рвоты. Другие отрицательные прогностические факторы представлены тошнотой и рвотой на предшествующих циклах химиотерапии, высокой дозой цисплатина, молодым возрастом и женским полом.

Все пациенты, получающие цисплатин (и другие высокоэметогенные химиопрепараты), должны получать профилактическую противорвотную терапию на протяжении как минимум 3-х дней после окончания химиотерапии. До настоящего времени базовым препаратом для профилактики отсроченной рвоты после высокоэметогенной химиотерапии являлся дексаметазон. По данным различных исследований 5-НТ3 антагонисты имеют минимальную или незначительную активность для предотвращения отсроченной тошноты и рвоты после химиотерапии цисплатином. Ранние исследования показали, что эффективность комбинаций дексаметазон + ондансетрон и дексаметазон + стандартные дозы метоклопрамида одинакова [11]. В связи с этим предыдущие консенсусы рекомендовали использование комбинации дексаметазона с 5-НТ3 антагонистом или метоклопрамидом для предотвращения цисплатин-индуцированной отсроченной рвоты. Однако даже при использовании этих комбинаций примерно 50% больных испытывали отсроченную рвоту и/или тошноту.

Более поздние исследования поставили под вопрос необходимость добавления 5-НТ3 антагонистов к дексаметазону. Исследования, сравнивающие гранисетрон [12, 13] или ондансетрон [14] в комбинации с дексаметазоном и монотерапию дексаметазоном не показали преимуществ добавления 5-НТ3 антагонистов к дексаметазону.

Эффективность апрепитанта для профилактики отсроченной рвоты после высокоэметогенной химиотерапии была оценена в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях, которые были приведены ранее [5, 6]. В течение отсроченной фазы (дни 2-5)полный контроль отсроченной рвоты у больных, получавших дексаметазон + апрепитант, достигался статистически значимо чаще, чем у больных, получавших монотерапию дексаметазоном (75% против 68% и 56% и 47% в 1 и 2 исследовании, соответственно).

Учитывая отличие в режиме профилактики острой рвоты (с добавлением апрепитанта или без такового), оставался вопрос о роли апрепитанта в режиме профилактики отсроченной рвоты (учитывая, что контроль острой рвоты был выше в группе апрепитанта, а это является основным прогностическим фактором для развития отсроченной рвоты). Последующий комбинированный анализ этих двух исследований показал, что добавление апрепитанта к режиму профилактики отсроченной рвоты увеличивает его эффективность, как у больных, имевших острую рвоту, так и не имевших ее [15]. У больных, имевших острую рвоту, отсроченная рвота развивалась в 85% и 68% случаев (контрольная группа и группа апрепитанта, соответственно). У пациентов, не имеющих отсроченной рвоты, отсроченная рвота наблюдалась в 33% и 17% (контрольная группа и группа апрепитанта, соответственно). В связи с этим консенсус рекомендует проводить адекватную профилактику острой рвоты с первого же цикла лечения, что является дополнительным способом профилактики отсроченной рвоты. Для цисплатина это заключается в назначении тройной комбинации апрепитанта, антагониста 5-НТ3 антагониста и дексаметазона. У пациентов, получавших тройную комбинацию в качестве профилактики острой рвоты, комбинация дексаметазона и апрепитанта должна быть использована для профилактики отсроченной рвоты, т.к. является более эффективной, чем монотерапия дексаметазоном. До настоящего времени не проведено исследований, сравнивающих эффективность этого режима с ранее использовавшимися стандартами профилактики отсроченной рвоты после цисплатин-содержащей терапии (дексаметазон в комбинации с 5-НТ3 антагонистом или метоклопрамидом). Однако после получения данных рандомизированных исследований об отсутствии преимущества комбинации 5-НТ3 антагонистов с дексаметазоном над монотерапией дексаметазоном многие участники консенсуса заявили о том, что проведение таких исследований является лишь формальностью и не требуется. Вопросом остается лишь: должен ли режим апрепитант плюс дексаметазон сравниваться с режимом метоклопрамид плюс дексаметазон. Для ответа на этот вопрос требуются клинические исследования, сравнивающие их напрямую.

Не было опубликовано исследований по поиску оптимальной дозы апрепитанта для профилактики отсроченной рвоты, индуцированной цисплатином. В связи с этим апрепитант должен использоваться в дозе 80 мг в виде одной пероральной дозы на 2 и 3 день после назначения цисплатина (режим, использовавшийся в регистрационном исследовании препарата).

ПРОФИЛАКТИКА ОСТРОЙ РВОТЫ, ИНДУЦИРОВАННОЙ СРЕДНЕЭМЕТОГЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ

Стандартной противорвотной терапией для пациентов, получающих среднеэметогенную химиотерапию, является комбинация 5-НТ3 антагонистов и дексаметазона. [1]. Данная рекомендация была подтверждена и в настоящем консенсусе.

На основании исследования Warr DG et al рекомендации были дополнены новой информацией: женщины, получающие комбинацию антрациклинов и циклофосфамида, имеют высокий риск развития тошноты и рвоты (хотя формально оба препарата относятся к среднеэметогенным).

Данное двойное слепое рандомизированное исследование сравнивало следующие режимы:

1. апрепитант (125 мг) + дексаметазон (12 мг) + ондансетрон per os (8 мг до и 8 мг через 8 часов после химиотерапии) в день 1, апрепитант 80 мг в дни 2 и 3
2. ондансетрон per os (8 мг до и 8 мг 8 часов спустя) + дексаметазон (20 мг) в день 1 и ондансетрон 8 мг дважды в день в дни 2 и 3

В исследование было включено 866 больных раком молочной железы, получающих химиотерапию циклофосфамидом +/- доксорубицин или эпирубицин [16]. Полный контроль рвоты был выше в группе, получающей апрепитант по сравнению с контрольной группой (51% и 43%, соответственно). Полный контроль в день 1 также был выше в группе, получающей апрепитант (76% и 69%, соответственно). Побочные эффекты между режимами существенно не различались. Преимущество апрепитанта сохранялось на протяжении всего исследования (4 цикла химиотерапии). [17]. Основываясь на данных этого исследования, консенсусная конференция рекомендовала использовать тройную комбинацию (дексаметазон+апрепитант+5-НТ3 антагонист) для предотвращения острой рвоты и тошноты у этих пациенток.

В то же время, до сих пор не было проведено исследований по эффективности и безопасности апрепитанта у пациентов, получающих среднеэметогенную химиотерапию другими режимами. У этих больных комбинация 5-НТ3 антагониста и дексаметазона должна оставаться стандартом для профилактики острой тошноты и рвоты.

Никаких клинически значимых различий в токсичности и эффективности различных антагонистов 5-НТ3 рецепторов при их использовании для профилактики острой рвоты после среднеэметогенной химиотерапии выявлено не было. Кроме того, не было выявлено различий в эффективности внутривенного и перорального назначения 5-НТ3 антагонистов с этой целью. Оптимальной дозой дексаметазона, используемой для профилактики острой рвоты после среднемеэтогенной химиотерапии, является 8 мг перед введением цитостатиков [18], дозой апрепитанта (для женщин, получающих комбинацию циклофосфамида и антрациклинов) – 125 мг.

Дозы и режимы назначения антиэметиков представлены в таблице 4.

ПРОФИЛАКТИКА ОТСРОЧЕННОЙ РВОТЫ, ИНДУЦИРОВАННОЙ СРЕДНЕЭМЕТОГЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ

Предыдущие рекомендации свидетельствовали, что если пациент имеет существенную вероятность развития отсроченной рвоты, должна быть назначена ее профилактика дексаметазоном, 5-НТ3 антагонистом, или их комбинация. Все три режима профилактики считались приемлемыми альтернативами. Профилактику рекомендовали начинать спустя 24 часа после химиотерапии и продолжать как минимум 72 часа [1].

Итальянская группа противорвотных исследований (Italian Group for Antiemetic Research) сравнивала эффективность монотерапии дексаметазоном или его комбинации с ондансетроном в дни 2-5 у 618 пациентов, не имевших рвоты или имевших лишь легкую тошноту в течение первых 24 часов после среднеэметогенной химиотерапии [19]. Эти пациенты рандомизировались на получение плацебо, дексаметазона или комбинации дексаметазона с ондансетроном. Дексаметазон значительно превосходил по эффективности плацебо в отношении процента пациентов, не имевших отсроченной рвоты и/или умеренной/выраженной тошноты (87% и 77%; P <0.02). Комбинация дексаметазона и ондансетрона не превосходила монотерапию дексаметазоном (92% и 87% полного контроля тошноты и рвоты), однако чаще осложнялась запорами [19]. Эффективность профилактики отсроченной рвоты комбинацией ондансетрон + дексаметазон сравнивали с монотерапией дексаметазоном также у 87 пациентов, которые, несмотря на адекватную профилактику острой рвоты, испытывали рвоту и/или умеренную/выраженную тошноту в день проведения химиотерапии. В числовом выражении комбинация была более эффективна, однако различие не достигло статистической значимости (41% и 23%, соответственно). В связи с этим консенсусом было рекомендовано, что пациенты, получающие среднеэметогенную химиотерапию со значительной частотой развития отсроченной тошноты и рвоты, должны получать их профилактику. Пероральный дексаметазон является предпочтительным препаратом для профилактики отсроченной тошноты и рвоты после среднеэметогенной химиотерапии, в то время как антагонисты 5-НТ3 рецепторов могут использоваться в качестве альтернативы.

Палоносетрон - новый антагонист 5-НТ3 рецепторов, имеющий более продолжительный период полужизни и выраженную связь с рецепторами по сравнению с другими 5-НТ3 антагонистами. В двух исследованиях у пациентов, получающих среднеэметогенную химиотерапию, палоносетрон в дозе 0,25 мг показал большую или равную активность при сравнении с доласетроном и ондансетроном, как для контроля острой, так и отсроченной рвоты [20, 21]. В то же время, ни в одном из этих исследований в комбинации с антагонистами 5-НТ3 рецепторов не использовались кортикостероиды. Кроме того, было отмечено весьма необычное наблюдение – большая доза палоносетрона хотя и превосходила по эффективности препараты сравнения, обладала меньшей активностью, чем более низкая исследуемая доза палоносетрона. Таким образом, в отсутствии дексаметазона в режиме профилактики острой рвоты палоносетрон 0,25 мг был одинаково эффективен или превосходил другие 5-НТ3 антагонисты. В то же время, преимущество препарата, при использовании согласно рекомендациям консенсуса (в комбинации с дексаметазоном), показано не было. Как и в исследованиях с другими препаратам, вполне возможно, что больший контроль острой рвоты во многом обусловливал меньшую частоту развития рвоты отсроченной. В связи с этим, настоящей консенсусной конференцией была сохранена рекомендация о равной эффективности всех антагонистов 5-НТ3 рецепторов.

Назначение апрепитанта в качестве части режима включавшего дексаметазон и 5-НТ3 антагонист (смотри выше) ассоциировалось с лучшими результатами в плане контроля отсроченной тошноты и рвоты (полный контроль 55% по сравнению с 49% в дни 2-5) в одном рандомизированном исследовании у пациенток с раком молочной железы, получающих комбинацию антрациклинов и циклофосфамида [16]. Ограничением данного исследования явилась невозможность выработки мнения по поводу необходимости продолжения приема дексаметазона после первых 24 часов у пациентов, получающих апрепитант для профилактики острой рвоты, и пользу от назначения апрепитанта после 1-го дня. В связи с этим рекомендации были дополнены – необходимо использовать апрепитант или дексаметазон для предотвращения отсроченной рвоты у данного контингента больных.

У пациентов, не получающих апрепитант, использование дексаметазона per os рекомендовано для предотвращения отсроченной рвоты, индуцированной среднеэметогенной химиотерапией. Оптимальная доза и длительность приема дексаметазона после среднеэметогенной химиотерапии до настоящего времени не определена. Апрепитант должен использоваться в дозе 80 мг во 2 и 3 дни после химиотерапии.

ПРОФИЛАКТИКА РВОТЫ ПОСЛЕ НИЗКО- И МИНИМАЛЬНО ЭМЕТОГЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

До настоящего времени не проведено доказательных исследований, позволяющих однозначно выработать тактику противорвотной терапии у пациентов, получающих минимально или низкоэметогенную химиотерапию, а также исследований, поддерживающих необходимость назначения каких-либо антиэметиков для рутинной профилактики у этих больных. Кроме того, достаточно трудно в группе таких пациентов выделить тех, кто находится в риске развития тошноты и рвоты. Тем не менее, консенсус рекомендует использовать противорвотную терапию, в виде монотерапии, например, дексаметазоном 8 мг, для профилактики острой рвоты у пациентов, получающих низкоэметогенную химиотерапию. Для пациентов, получающих минимально эметогенную химиотерапию, рутинное назначение противорвотной профилактики не рекомендовано, за исключением больных, ранее имевших тошноту и рвоту после проведения химиотерапии. Наконец, консенсус не рекомендует рутинно использовать профилактику отсроченной тошноты и рвоты у больных, получающих низко- и минимально эметогенную химиотерапию.

Таблица 4
Дозы дексаметазона и апрепитанта, используемые для профилактики тошноты и рвоты после химиотерапии.

* - при использовании апрепитанта доза дексаметазона снижается до 12 мг
** - при использовании апрепитанта доза дексаметазона снижается до 8 мг 1 раз в сутки
*** - при использовании апрепитанта дексаметазон для профилактики отсроченной рвоты не используется

ПРОФИЛАКТИКА РВОТЫ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ МНОГОДНЕВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Лишь небольшое количество исследований посвящено профилактике тошноты и рвоты после многодневной химиотерапии. Внутривенная комбинация антагониста 5-НТ3 рецепторов и дексаметазона позволяет достигать полного контроля рвоты у 55–83% пациентов в течение 3-5 дней введения цисплатина и превосходит эффективность комбинации дексаметазона с метоклопрамидом или монотерапию антагонистами 5-НТ3 рецепторов [1].

При ежедневном назначении 5-HT3 антагонистов и дексаметазона в течение 5 последовательных дней цисплатин-содержащей химиотерапии у больных раком яичка в большинстве случаев отмечается незначительная частота развития тошноты и рвоты в первые 3 дня химиотерапии. Наиболее выраженная тошнота отмечается на 4-5 день химиотерапии, а также на 6-8 дни (1-3 дни после завершения химиотерапии). Является ли это проявлением отсроченной тошноты на ранее проведенную химиотерапию или имеет другой механизм развития до настоящего времени остается неясным.

Стратегия предотвращения тошноты и рвоты на фоне многодневного введения цисплатина должна быть аналогичной таковой, используемой для однодневного введения цисплатина. Настоящий консенсус рекомендует использовать пероральный дексаметазон в дозе 20 мг на протяжении всех дней введения цисплатина (дни 1-5), а в последующем дексаметазон 8 мг перорально два раза в день в дни 6 и 7, а в день 8 – дексаметазон 4 мг два раза в день. Таким образом, пациенты, получающие многодневную цисплатин-содержащую терапию, должны получать комбинацию 5-НТ3 антагониста и дексаметазона для профилактики острой рвоты и дексаметазон для профилактики отсроченной. Оптимальная доза антагонистов 5-НТ3 рецепторов и дексаметазона, а также роль апрепитанта у этих пациентов требует дальнейшего исследования.

РЕФРАКТЕРНАЯ И ПРОРЫВНАЯ РВОТА

Рефрактерная рвота обычно определяется как рвота, наблюдающаяся несмотря на использование адекватной противорвотной профилактики во время предшествующих циклов химиотерапии [1]. Прорывная рвота представляет собой рвоту, наблюдающуюся в любой из дней лечения, несмотря на проведение оптимальной противорвотной терапии. Прорывная рвота обычно лечится с использованием дополнительных антиэметиков. Подходы к лечению прорывной рвоты в рандомизированных исследованиях не оценивались, а вопросам рефрактерной рвоты посвящено лишь незначительное количество исследований.

Различные подходы были использованы для лечения этих видов рвоты: переход на другой антагонист 5-НТ3 рецепторов [23], добавление других противорвотных препаратов (антагонисты допаминовых рецепторов, бензодиазепины или нейролептики).

Палоносетрон – новый антагонист 5-НТ3 рецепторов может рассматриваться как возможная опция (учитывая данные предварительных исследований по сравнению палоносетрона с другими препаратами из этой группы), однако его роль в лечении данных видов рвоты остается неясной. Аналогичные вопросы возникают и в отношении апрепитанта.

Новые противорвотные препараты, такие как оланзапин [olanzapine] (блокатор допаминовых, серотониновых, мускариновых и гистаминовых рецепторов) также может рассматриваться как возможный вариант лечения рефрактерной и прорывной рвоты [24].

Небольшое количество исследований было посвящено лечению больных с рефрактерной рвотой, определяемой как рвота на предшествующих циклах химиотерапии. В двух рандомизированных исследованиях добавление метопомазина к комбинации ондансетрона и метилпреднизолона на последующих циклах химиотерапии было более эффективно у больных с рефрактерной рвотой [25, 26].

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЙ РВОТЫ (РВОТА ОЖИДАНИЯ, ANTICIPATORY EMESIS)

Предшествующая тошнота и рвота представляет собой условный рефлекс на химиотерапию (и/или сопутствующие ей манипуляции, обстановку и т.д.). По данным ранних исследований до 20% больных к 4-му и более циклам химиотерапии имели предшествующую рвоту [1]. Более современные исследования показали, что частота предшествующей тошноты и рвоты гораздо меньше, чем отмечалось в предшествующих наблюдениях, в которых использовались менее эффективные режимы профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты (менее 10% предшествующей тошноты и менее 2% рвоты). Риск развития предшествующей тошноты и рвоты увеличивается с количеством циклов химиотерапии, полученных пациентом, и может сохраняться на протяжении длительного времени после окончания химиотерапии. В случае отсутствия острой или отсроченной тошноты и рвоты развитие предшествующей рвоты маловероятно. Другими факторами риска развития предшествующей тошноты и рвоты являются возраст менее 50 лет, тошнота и рвота после предыдущего курса химиотерапии, эпизоды потливости или генерализованной слабости после предшествующей химиотерапии [27, 28]. Также была показана связь предшествующей рвоты с эмоциональным дистрессом и ожиданиями [29].

Однажды развившись, предшествующая тошнота и рвота трудно поддается лечению медикаментозными средствами. В связи с этим лучшей профилактикой предшествующей тошноты и рвоты является наиболее эффективный контроль острой и отсроченной рвоты. Поведенческая психотерапия, включающая десенситизацию, может быть весьма эффективна для лечения этого осложнения, но, к сожалению, ее использование остается затрудненным, т.к. большинство пациентов получают лечение в областях, где нет возможности проводить такое лечение. Бензодиазепины также обладают активностью при предшествующей тошноте и рвоте, однако их эффективность уменьшается при продолжении химиотерапии.

ПРОФИЛАКТИКА ТОШНОТЫ И РВОТЫ, ИНДУЦИРУЕМЫХ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

В зависимости от области облучения около 40-80% больных, получающих лучевую терапию, испытывают тошноту и рвоту. Многие пациенты могут получать длительные курсы радиотерапии (до 40 фракций на протяжении 6-8 недель) и, соответственно, длительное сохранение тошноты и рвоты, значительно нарушающих качество жизни. Более того, неконтролируемая тошнота и рвота могут приводить к задержке лечения или даже отказу от его продолжения. К сожалению, тошнота и рвота часто недооценивается радиологами. Частота и выраженность тошноты и рвоты зависит от ряда факторов, связанных с самой радиотерапией (разовая и суммарная доза, объем и область облучения, техника облучения) или особенностями пациента (возраст, общее состояние, пол, одновременно или ранее проведенная химиотерапия, психологический статус, стадия опухоли). В то же время, наблюдения Итальянской группы по исследованию антиэметиков при радиотерапии (Antiemetic Research in Radiotherapy) показали, что только область облучения (верхний этаж брюшной полости), размер поля облучения (более 400 см²) и ранее проведенная химиотерапия являются значимыми факторами риска [30].

Предыдущие рекомендации по противорвотной терапии у больных, получающих лучевую терапию, значительно различались по классификации эметогенности и назначению противорвотных препаратов.

Данные расхождения в рекомендациях в основном недостаточное количество данных хорошо организованных рандомизированных исследований. Рекомендации данного консенсуса основаны на суммации дополнительных данных из литературных источников и предыдущих рекомендаций [31, 32].

Используя область облучения в качестве основного фактора для распределения лучевой терапии по степени эметогенности, было выделено 4 группы: высокоэметогенная, среднеэметогенная, низко и минимально эметогенная лучевая терапия. (Таблица 5). Данное разделение позволяет врачам более точно подбирать противорвотную терапию для пациентов, получающих лучевое лечение.

Таблица 5
Степень эметогенности лучевой терапии и рекомендованные режимы профилактики тошноты и рвоты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая консенсусная конференция обобщила наиболее новые данные по противорвотной терапии у онкологических пациентов, получающих различные химиопрепараты и радиотерапевтические режимы. Наибольшие изменения со времени первых консенсусов MASCC [1] и ASCO [2] прошедших в 1998/1999 годах представлены следующим:

1. исследования по новому антагонисту 5-НТ3 рецепторов – палоносетрону [18, 19],
2. исследования по антагонисту NK1-рецепторов - апрепитанту [5–7, 9, 15–17],
3. исследования по определению оптимальной дозы дексаметазона для профилактики острой рвоты после средне [18] и высокоэметогенной химиотерапии [8].

Палоносетрон явился эффективным антагонистом 5-НТ3 рецепторов. Однако необходимы дальнейшие исследования для сравнения его с другими антиэметиками из этой группы при использовании в режимах рекомендованных консенсусными конференциями (в комбинации с дексаметазоном +/- апрепитант). Использование апрепитанта в настоящее время включено в стандарты профилактики рвоты у пациента, получающего высоко и среднеэметогенную химиотерапию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. PrrowEvention of chemotherapy and radiotherapy-induced emesis: results of Perugia Consensus Conference. Ann Oncol 1998; 9: 811–819.

2. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999; 17: 2971–2994.

3. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 103–109.

4. Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapyinduced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2001; 9: 350–354.

5. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin – the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 4112–4119.

6. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003; 97: 3090–3098.

7. de Witt R, Herrstedt J, Rapoport B et al. The oral NK1 antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III trials. Eur J Cancer 2004; 40: 403–410.

8. Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prrowEvention of cisplatin-induced acute emesis. J Clin Oncol 1998; 16: 2937–2942.

9. Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ et al. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003; 97: 2290–2300.

10. Tavorath R, Hesketh PJ. Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs 1996; 52: 639–648.

11. The Italian Group for Antiemetic Research. Ondansetron versus metoclopramide, both combined with dexamethasone, in the prrowEvention of cisplatin-induced delayed emesis. J Clin Oncol 1997; 15: 124–130.

12. Goedhals L, Heron JF, Kleisbauer JP et al. Control of delayed nausea and vomiting with granisetron plus dexamethasone or dexamethasone alone in patients receiving highly emetogenic chemotherapy: A double-blind placebo-controlled study. Ann Oncol 1998; 6: 661–666.

13. Latreille J, Pater J, Johnston D et al. Use of dexamethasone and granisetron in the control of delayed emesis for patients who receive highly emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 1998; 16: 1174–1178.

14. Tsukada H, Hirose T, Yokoyama A et al. Randomized comparison of ondansetron plus dexamethasone with dexamethasone alone for the control of delayed cisplatin-induced emesis. Eur J Cancer 2001; 37: 2398–2404.

15. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral NK1 antagonist aprepitant for the prrowEvention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Eur J Cancer 2005; 41: 1278–1285.

16. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2822–2830.

17. Herrstedt J, Muss HB, Warr DG et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple cycles of moderately emetogenic chemotherapy. Cancer 2005; 104:1548–1555.

18. Roila F, Basurto C, Bosnjak S et al. Randomized, double-blind, dose-finding study of dexamethasone in prrowEventing acute emesis induced by anthracyclines, carboplatin or cyclophosphamide. J Clin Oncol 2004; 22: 725–729.

19. Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prrowEvention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000; 342: 1554–1559.

20. Gralla R, Lichinitser M, Van der Vegt S et al. Palonosetron improves prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosteron with ondansetron. Ann Oncol 2003; 14: 1570–1577.

21. Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R et al. Improved prrowEvention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3-receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003; 98: 2473–2482.

22. Fox SM, Einhorn LH, Cox E et al. Ondansetron vs ondansetron, dexamethasone, and chlorpromazine in the prrowEvention of nausea and vomiting associated with multiple-day cisplatin chemotherapy. J Clin Oncol 1993; 11: 2391–2395.

23. deWit R, de Boer AC, van Linden GHM et al. Effective cross-over to granisetron after failure to ondansetron, a randomized double-blind study in patients failing ondansetron plus dexamethasone during the first 24 hours following highly emetogenic chemotherapy. Br J Cancer 2001; 85: 1099–1101.

24. Passik SD, Loehrer PJ, Navari RJ et al. A phase I trial of olanzapine (Zyprexa) for the prrowEvention of delayed emesis in cancer patients receiving chemotherapy: A Hoosier Oncology Group study. Proc ASCO 2002; 21: 374.

25. Herrstedt J, Sigsgaard T, Boesgaard M et al. Ondansetron plus metopimazine compared with ondansetron alone in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. N Engl J Med 1993; 328: 1076–1080.

26. Lebeau B, Depierre A, Giovanni M et al. The efficacy of a combination of ondansetron, methylprednisolone and metopimazine in patients previously uncontrolled with a dual antiemetic treatment in cisplatin-based chemotherapy. Ann Oncol 1997; 8: 887–892.

27. Morrow GR. Clinical characteristics associated with the development of anticipatory nausea and vomiting in cancer patients undergoing chemotherapy treatment. J Clin Oncol 1984; 2: 1170–1176.

28. Morrow GR, Lindke J, Black PM et al. Predicting development of anticipatory emesis in cancer patients: prospective examination of eight characteristics. J Pain Symptom Manage 1991; 6: 215–223.

29. Montgomery GH, Bovbierg DH. Expectations of chemotherapy-related nausea: emotional and experiential predictors. Ann Behav Med 2003; 25: 48–54.

30. The Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy. Radiation-induced emesis: a prospective observational multicenter Italian trial. Int J Radiot Oncol Biol Phys 1999; 44: 619–625.

31. Feyer PCh, Maranzano E, Molassiotis A et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): antiemetic guidelines. Support Care Cancer 2005; 13:12–128.

32. Maranzano E, Feyer PCh, Molassiotis A et al. Evidence-based recommendations for the use of antiemetics in radiotherapy. Radiother Oncol 2005; 76: 227–233.

33. Roila F, Feyer P, Maranzano E et al. Antiemetics in children receiving chemotherapy. Support Care Cancer 2005; 13: 129–131.