Новости онкологии

09.10.2017

Пембролизумаб демонстрирует большую эффективность и меньшую токсичность в сравнении с химиотерапией при проведении второй линии у больных уротелиальным раком

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Метастатический уротелиальный рак относится к заболеваниям, малочувствительным к химиотерапии. За последние 20 лет только использование цисплатин-содержащих комбинаций при проведении первой линии химиотерапии позволило увеличить медиану продолжительность жизни до 12-15 месяцев. При прогрессировании заболевания чаще всего назначаются таксаны, целесообразность которых не была доказана в рандомизированных исследованиях, или винка-алкалоид винфлунин, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал 3-месячную прибавку в продолжительности жизни по сравнению с поддерживающей терапией. Частота объективных эффектов при проведении терапии второй линии не превышает 10% при медиане продолжительности жизни не более 6 мес. Все это делает актуальным разработку новых подходов в лекарственной терапии уротелиального рака.

В 2016 году произошла регистрация сразу двух препаратов из группы ингибиторов контрольных точек иммунного ответа для проведения второй линии лечения в случае прогрессирование после цисплатин-содержащих комбинаций. Ниволумаб – моноклональное антитело к рецептору PD-1 и атезолизумаб – моноклональное антитело к лиганду PD-L1 были зарегистрированы на основании результатов II фазы, продемонстрировавшей достижение частоты объективных эффектов у 15-20% больных, большинство из которых было длительными, а также умеренную токсичность. Для обоих препаратов в настоящее время проводятся рандомизированные исследования по сравнению с химиотерапией для подтверждения их эффективности и безопасности.

В журнале The New England Journal of Medicine опубликованы предварительные результаты рандомизированного исследования пембролизумаба в сравнении с химиотерапией в качестве второй линии системного лечения (исследование KEYNOTE-045). Пембролизумаб является гуманизированным моноклональным антителом к рецептору PD-1. Блокада этого рецептора с помощью пембролизумаба препятствует инактивации цитоктоксических Т-лимфоцитов, ответственных за реализацию противоопухолевого иммунитета. В данном исследовании пембролизумаб сравнивали с таксанами (паклитаксел или доцетаксел) или винфлунином по выбору врача. В исследование включали больных уротелиальным раком с прогрессией заболевания в течение 12 месяцев после ранее проведенной химиотерапии с включением производных платины, с наличием измеряемых проявлений болезни, в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0,1). Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба 200 мг или химиотерапии (паклитаксел 175 мг/м2, доцетаксел 75 мг/м2 или винфлунин 320 мг/м2) каждые 3 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Пембролизумаб отменяли после 2 лет лечения, больные с полной регрессией могли прекратить прием препарата после 24 недель лечения. Всем больным производили иммуногистохимическое определение экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками с помощью тест системы DAKO (IHC 22C3) в архивном материале или свежей полученной биопсии. Основным критерием эффективности были медианы продолжительности жизни и времени без прогрессирования. Также анализировалась частота объективного эффекта и токсичность проводимой терапии. Противоопухолевая эффективность оценивалась в группах больных с экспрессией PD-L1 менее и более 1% и 10%.

В исследование было включено 266 и 255 больных, которые получали пембролизумаб и химиотерапию соответственно. В группе химиотерапии примерно равное количество больных получали паклитаксел, доцетаксел и винфлунин. Медиана возраста больных составила 67 лет, у 30% больных отмечена экспрессии PD-L1 более 10%, у 85% первичная опухоль располагалась в мочевом пузыре, у 87% имелись висцеральные метастазы. При медиане наблюдения 14,1 мес. медиана продолжительности жизни составила 7,4 мес. в группе химиотерапии и 10,3 мес. в группе пембролизумаба, что соответствует снижению относительного риска смерти на 27% (р=0,002). Одногодичная выживаемость была 43,9% в группе пембролизумаба и 30,7% в группе химиотерапии. Выигрыш в увеличении продолжительности жизни наблюдался во всех анализируемых подгруппах, за исключением больных, ранее никогда не куривших. Назначение пембролизумаба достоверно уменьшило относительный риск смерти на 39% в группе больных с экспрессией PD-L1 более 1% и недостоверно на 11% с экспрессией менее 1%. Этот же показатель в группах с экспрессией PD-L1 более 10% и менее 10% составил 43% и 20%.

Не отмечено разницы во времени до прогрессирования при назначении пембролизумаба и химиотерапии, медиана которой составила 2,1 и 3,3 мес. соответственно. Одногодичная выживаемость без прогрессирования была 16,8% в группе пембролизумаба и 6,2% в группе химиотерапии. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе пембролизумаба: 21% и 11%. Медиана продолжительности лечебного эффекта составила 4,3 мес. в группе химиотерапии и не достигнута в группе пембролизумаба. У 72% больных с эффектом от пембролизумаба он продолжается на момент написания статьи.

Переносимость терапии была лучшей в группе пембролизумаба. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 15% в группе иммунотерапии и 49,4% в группе химиотерапии. Наиболее частыми побочными эффектами в группе пембролизумаба были кожный зуд (20%), слабость (14%), тошнота (11%) и диарея (9%). Среди серьезных побочных эффектов наблюдали пневмонит (2,3%), колит (1,1%) и нефрит (0,8%). Один больной умер от явлений пневмонита.

Таким образом, авторы делают вывод о преимуществе назначения пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в качестве второй линии системной терапии при прогрессировании после цисплатин-содержащих комбинаций. При медиане наблюдения 14 мес. отмечается достоверное снижение относительного риска смерти на 27% . Можно надеяться на дальнейшее снижение риска смерти, так как большинство больных с объективным эффектом в группе пембролизумаба продолжают жить без признаков прогрессирования. Эффект от назначения пембролизумаба наблюдался у всех больных независимо от экспрессии PD-L1, однако наибольший достоверный выигрыш отмечен у больных с экспрессией более 1%. Терапия пембролизумабом обладала меньшей токсичностью и лучшей переносимостью по сравнению с химиотерапией. На основании этого пембролизумаб является предпочтительной второй линией системной терапии больных метастатическим раком уротелия. В настоящее время проводятся рандомизированные исследования по оценке эффективности и токсичности ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб) в качестве первой линии системной терапии.

Ключевые слова: рак уротелия, рак мочевого пузыря, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, пембролизумаб.

Литература:

  1. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017; 376: 1015-1026.