02.10.2017
Всегда неподдельное удивление и восхищение вызывает ситуация, при которой еще недавний аутсайдер становится лидером. Именно такая ситуация имеет место в лекарственной терапии опухолей. Меланома – чрезвычайно агрессивная опухоль, для лечения которой мы могли предложить только хирургический метод и не могли разработать эффективные методы лекарственной терапии. А необходимость в системной терапии была крайне актуальной у больных с высоким риском прогрессирования после хирургического удаления первичной опухоли и метастазов в регионарные лимфоузлы и в случае диссеминации процесса.
Ситуация изменилась с момента разработки препаратов, ингибирующих контрольные точки иммунного ответа. Эти препараты в первую очередь были испытаны у больных с меланомой. Выраженный клинический эффект позволил еще недавнему аутсайдеру стать лидером в разработке и клиническом внедрении эффективных иммуноонкологических методов лечения многих злокачественных опухолей.
Таргетная терапия также получила шанс продемонстрировать свои успехи у больных метастатической меланомой. Наличие мутации гена BRAF в опухолевых клетках делает эти опухоли чувствительными к комбинации BRAF и MEK ингибиторов, которая стала рекомендуемым методом лечения этой популяции больных.
С помощью моноклональных антител к PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) в сочетании с моноклональным антителом к рецептору CTLA4 (ипилимумаб) или без него мы сегодня способны продлить жизнь до 5 лет и более у 2 из 5 больных диссеминированной меланомой. Ипилимумаб был первым препаратом, который в качестве адъювантной терапии продемонстрировал способность уменьшить риск прогрессирования и увеличить продолжительность жизни больных меланомой с высоким риском прогрессирования [1]. Однако ипилимумаб обладает высокой токсичностью, поэтому столь актуальным представлялось оценить эффективность ингибиторов PD-1, которые обладают меньшей токсичностью по сравнению с ипилимумабом, в качестве адъювантной терапии у больных меланомой. Результаты первого такого исследования были оглашены на прошедшем конгрессе ESMO и одновременно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine [2].
В рандомизированном исследовании III фазы CheckMate 238 проводилось сравнение моноклонального антитела к PD-1 ниволумаба и моноклонального антитела к рецептору CTLA4 ипилимумаба в качестве адъювантной терапии больных меланомой с высоким риском прогрессирования. В исследование включались больные меланомой IIIB, IIIC и IV стадиями согласно классификации AJCC 2009 года. Больным должно быть проведено удаление первичного очага, метастазов в регионарные лимфоузлы и отдаленных метастазов при их наличии, на момент включения в протокол у них отсутствовали признаки болезни. Больные с удаленными метастазами в головной мозг могли принимать участие в исследовании. Критериями исключения были наличие увеальной меланомы, аутоиммунных заболеваний, необходимость системного приема глюкокортикоидов и ранее проведенное лекарственное лечение по поводу меланомы. Больные были рандомизированы для получения либо ниволумаба в дозе 3 мг/кг в/в каждые 2 недели, либо ипилимумаба в дозе 10 мг/кг в/в каждые 3 недели 4 инъекции, затем каждые 12 недель. Лечение проводили до 1 года или прекращали раньше в случае прогрессирования, непереносимой токсичности или отказа больного. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, вторичными точками – общая выживаемость, токсичность, безрецидивная выживаемость согласно экспрессии PD-L1 и качество жизни.
В исследование было включено 906 больных, минимальный срок наблюдения за больными составил 18 мес. Медиана возраста больных составила 55 лет, IIIB, IIIC и IV стадии были диагностированы у 34%, 47% и 19% соответственно. Экспрессия PD-L1 у 5% и более опухолевых клеток была выявлена иммуногистохимически у 34% больных, мутации гена BRAF – у 42%. Медиана числа введения ниволумаба составила 24 (1-26), ипилимумаба – 4 (1-7), запланированный год лечения закончили 61% больных в группе ниволумаба и 27% в группе ипилимумаба. Последующее противоопухолевое лечение в случае прогрессирования заболевания получали 129 (29%) больных в группе ниволумаба и 171 (38%) в группе ипилимумаба.
На момент анализа медиана времени до прогрессирования не была достигнута как в экспериментальной, так и в контрольной группах. Безрецидивная выживаемость на 12 и 18 месяцев в группе ниволумаба составила 70,5% и 66,4% соответственно, в группе ипилимумаба – 60,8% и 52,7%. Число больных с прогрессированием болезни или умерших составило в группе ниволумаба и ипилимумаба 154 (34%) и 206 (45,5%) соответственно, что означает снижение относительного риска прогрессирования или смерти на 35% (HR=0,65; p<0,001). Эффективность ниволумаба и ипилимумаба была выше у больных с экспрессией PD-L1, ниволумаб снижал относительный риск прогрессирования и смерти у больных III и IV стадий в сравнении с ипилимумабом на 35% и 30% соответственно. Также ниволумаб снижал относительный риск прогрессирования и смерти у больных с наличием и отсутствием мутации гена BRAF по сравнению с ипилимумабом на 28% и 42% соответственно.
Таблица 1. Сравнение ниволумаба и ипилимумаба
в качестве адъювантной терапии у больных меланомой III-IV стадий.
12-месячная безрецидивная выживаемость | HR p |
||
---|---|---|---|
Ипилимумаб | Ниволумаб | ||
Все больные | 60,8% | 70,5% | HR=0,65; p<0,001 |
PD-L1 < 5% | 53,7% | 64,3% | HR=0,71 |
PD-L1 > 5% | 73,8% | 81,9% | HR=0,50 |
Стадия III | 61,6% | 72,3% | HR=0,65 |
Стадия IV | 57,5% | 63,9% | HR=0,70 |
Побочные эффекты наблюдали у 96,9% больных в группе ниволумаба и 98,5% в группе ипилимумаба, частота осложнений 3-4 степени составила 14,4% и 45,9%. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени в группе ниволумаба были повышение активности ALT (1,1%), кожная сыпь (1,1%) и слабость, гипофизит и повышение активности AST (по 0,4%); в группе ипилимумаба – диарея (9,5%), повышение активности ALT (5,7%) и AST (4,2%). Досрочно лечение по причине токсичности прекратили 9,7% больных в группе ниволумаба и 42,6% больных в группе ипилимумаба.
Авторы сделали вывод, что, несмотря на короткий период наблюдения, ниволумаб демонстрирует большую эффективность в качестве адъювантной терапии по сравнению с ипилимумабом у больных меланомой III-IV стадий после радикальных резекций проявлений болезни. Этот эффект был отмечен во всех анализируемых подгруппах, включая экспрессию PD-L1 и мутацию гена BRAF. Использование ниволумаба существенно снижает токсичность терапии. Небольшой срок наблюдения не дает в полной мере оценить абсолютную прибавку в безрецидивной выживаемости, которая должна увеличиваться с увеличением срока наблюдения. Можно вспомнить исследование по сравнению ипилимумаба и плацебо в качестве адъювантной терапии у больных III стадией меланомы. В этом исследовании 1-годичная безрецидивная выживаемость в группе ипилимумаба составила 63,5%, а в группе плацебо – 56,1%. В исследовании CheckMate 238 1-годичная безрецидивная выживаемость для больных III стадии составила в группе ипилимумаба 61,6%, а в группе ниволумаба – 72,3%. Таким образом, можно предположить теоретически, что назначение ниволумаба улучшит 1-годичную выживаемость на 16% по сравнению с плацебо, что соответствует снижению риска прогрессирования более чем на 50%. Адъювантный эффект ниволумаба выражен в большей степени в группе больных с экспрессией PD-L1 более 5% опухолевых клеток.
Известно, что у 40-50% больных меланомой имеется мутация гена BRAF, наличие которой определяет агрессивный характер течения заболевания. В ранее проведенных исследованиях у больных с диссеминированной меланомой и наличием мутации гена BRAF было показано достоверное увеличение безрецидивной и общей выживаемости при назначении комбинации BRAF ингибитора дабрафениба и МЕК ингибитора траметиниба. В связи с этим логичным выглядит решение оценить эффективность этой комбинации для проведения адъювантной терапии больных с высоким риском рецидива.
В исследование COMBI-AD включались больные меланомой III стадией после хирургического лечения, у которых имелась мутация гена BRAF (V600E и V600K) [3]. У всех больных отсутствовали проявления болезни на момент включения в исследование, никто из них ранее не получал системное лечение по поводу меланомы. Мутация гена BRAF определялась в клетках удаленной опухоли или метастазах в лимфоузлах в центральной лаборатории. Все больные были рандомизированы в группу экспериментальной терапии, которой назначали дабрафениб 150 мг внутрь 2 раза в день и траметиниб в дозе 2 мг внутрь ежедневно, или в группу плацебо. Лечение проводили в течение 12 месяцев или до признаков прогрессирования, непереносимой токсичности или отказа больного. Обследование больных с включением МРТ всех зон проводили каждые 3 мес. в течение первых 2 лет, затем каждые 6 месяцев. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, вторичными критериями были общая выживаемость и токсичность.
В исследование было включено 870 больных, медиана возраста которых составила 51 год, женщины составляли большинство (55%), мутация BRAF V600E диагностирована у 91% больных. На момент проведения анализа минимальный срок наблюдения за больными составил 2,5 года. Все запланированные дозы дабрафениба и траметиниба получили 63% и 64% больных, в группе плацебо – 53%. Наиболее частой причиной досрочного прекращения лечения была токсичность терапии в группе дабрафениба-траметиниба и прогрессирование заболевания в группе плацебо. Системную терапию после прогрессирования заболевания, включая иммунотерапию моноклональными антителами – ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, получали 28% больных в группе дабрафениба-траметиниба и 42% больных в группе плацебо.
Рецидивы были диагностированы у 163/438 (37%) больных в группе дабрафениба-траметиниба и у 247/432 (57%) больных в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 53% (HR=0,47; p<001). Безрецидивная выживаемость для группы дабрафениба-траметиниба составила: на 12 месяцев – 88%, на 24 месяца – 67% и на 36 месяцев – 58%. Соответствующая безрецидивная выживаемость для группы плацебо составила 56%, 44% и 39%. Медиана безрецидивной выживаемости не достигнута в группе комбинации и составляет 16,6 мес. в группе плацебо.
В процессе наблюдения умерло 60 (14%) пациентов в группе комбинации и 93 (22%) пациента в группе плацебо, основная причина смерти – прогрессирование меланомы (у 12% и 18% соответственно). Общая выживаемость в группе дабрафениба-траметиниба составила: на 12 месяцев – 97%, на 24 мес. – 91% и на 36 мес. – 86%. Соответствующая общая выживаемость для группы плацебо была 94%, 83% и 77%. Это соответствует достоверному снижению относительного риска смерти в группе комбинации по сравнению с группой плацебо на 43% (HR=0,574; р=0,0006).
В процессе лечения в группе комбинации хотя бы одно проявление токсичности отмечено у 97% больных, в группе плацебо – у 88%. Частота осложнений 3-4 степени составила 36% и 10% в обеих группах. В группе дабрафениба и траметиниба основными осложнениями 3-4 степени были лихорадка (4,5%), слабость (4%) и тошнота (1%). В группе комбинации 114 (26%) больных прекратили лечение в связи с токсичностью, у 167 (38%) потребовалась редукция доз препаратов и у 268 (66%) – временное прекращение их приема, в то время как в группе плацебо эти цифры составили 3%, 3% и 15% соответственно. Медиана суточной дозы дабрафениба составила 283 мг (при плановой 300 мг) и траметиниба 2 мг.
Авторы сделали вывод, что назначение комбинации дабрафениба и траметиниба в качестве адъювантной терапии у больных III стадией и наличием мутации гена BRAF достоверно снижает риск прогрессирования и смерти по сравнению с плацебо без серьезных проявлений токсичности. Это открывает для больных с мутацией BRAF еще один эффективный метод адъювантной терапии наряду с назначением ниволумаба. Нерешенным остается вопросы, в какой последовательности их использовать. Очевидно, что в краткосрочной перспективе дабрафениб-траметиниб снижает риск прогрессирования в большей степени в сравнении с ниволумабом (53% и 28%). Также известно, что эффект ниволумаба у больных с метастатической меланомой не зависит от наличия мутации гена BRAF. Все это заставляет предположить, что у больных меланомой III стадией с наличием мутации гена BRAF наибольший эффект будет получен при назначении комбинация дабрафениба и траметиниба с последующим назначением ингибиторов PD-1 или PD-L1 в случае прогрессирования процесса.
Рассмотренные исследования меняют стандарт проведения адъювантной терапии у больных меланомой III стадии. В случае отсутствия мутации гена BRAF больным показано назначение ниволумаба, при наличии мутации имеется две опции: назначение ниволумаба или комбинации дабрафениба и траметиниба.
Ключевые слова: меланома, адъювантная терапия, ниволумаб, мутаций гена BRAF, дабрафениб, траметиниб.
Литература: