27.09.2017
Большинство случаев рака яичников диагностируют на стадии распространенного заболевания, и у 80% пациенток происходит рецидив после терапии первой линии. Повторная химиотерапия, в особенности на основе препаратов платины, часто оказывается эффективной, однако практически неизбежно развиваются рецидивы, в конечном итоге приводящие к смертельному исходу заболевания. Требуется поддерживающая терапия, которая позволила бы снизить частоту рецидивирования у тех пациенток, у которых рецидивы уже происходили.
Фермент PARP способствует началу репарации повреждений ДНК, что позволяет клеткам продолжать деление. Процессы репарации ДНК изначально нарушены в опухолевых клетках с мутациями BRCA. Ингибиторы PARP, к которым относится рукапариб, блокируют репарацию ДНК, в связи с чем клетки с мутациями BRCA погибают.
Частота встречаемости мутаций BRCA при раке яичников, определяющих чувствительность к ингибиторам PARP, составляет немногим более 20%. Подобная терапия также эффективна и у некоторых других пациенток с данным заболеванием, в частности, при наличии ответов на химиотерапию, основанную на препаратах платины, и при высокой степени геномной утраты гетерозиготности, что означает дефицит опухолевой ДНК с нарушением механизмов репарации ДНК в опухоли.
В исследование ARIEL3 были включены 564 пациентки с раком яичников высокой степени злокачественности, у которых были достигнуты ответы на химиотерапию, основанную на препаратах платины, в качестве второй или третьей линии лечения. Пациентки рандомизировались в соотношении 2:1 для проведения поддерживающей терапии рукапарибом или плацебо. Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования, измеряемая последовательно в 3 группах лишь в том случае, если был установлен благоприятный эффект в предшествующей группе: 1) пациентки с мутациями BRCA; 2) пациентки с мутациями BRCA либо с немутантным («диким») типом BRCA при высокой степени утраты гетерозиготности (что в совокупности обозначается термином «дефицит гомологичной рекомбинации»); 3) популяция «согласно назначенному лечению» (общая исследуемая популяция).
Рукапариб позволил добиться статистически значимого увеличения выживаемости без прогрессирования во всех 3 группах. Выживаемость без прогрессирования увеличилась с 5,4 мес. до 16,6, 13,6 и 10,8 мес. в группах 1, 2 и 3 соответственно, при значениях отношения рисков в 0,23, 0,32 и 0,36.
В поисковых анализах пациентки без мутаций BRCA («дикого» типа) были разделены на пациенток с высокой и низкой степенью утраты гетерозиготности. Как и следовало ожидать, у пациенток с высокой степенью утраты гетерозиготности выживаемость без прогрессирования увеличивалась в большей степени, чем при низкой степени утраты гетерозиготности. В подгруппах с высокой и низкой степенью утраты гетерозиготности рукапариб статистически достоверно превосходил плацебо.
Отмечалась хорошая переносимость рукапариба, при этом всего лишь у 13% пациенток препарат потребовалось отменить в связи с побочными эффектами. Профиль безопасности рукапариба в исследовании ARIEL3 соответствовал таковому в ранее проведенных исследованиях II фазы.
Вывод доктора Ледерманна, озвученный на конгрессе ESMO, был таким: «Ингибиторы PARP – наиболее значимая разработка в терапии рака яичников с момента появления препаратов платины в конце 1970-х и в начале 1980-х годов. Рукапариб, безусловно, является эталонным представителем данного многообещающего класса препаратов и может быть использован для лечения женщин с рецидивирующим раком яичников в качестве поддерживающей терапии».
Источник: конгресс ESMO 2017.
