Новости онкологии

20.09.2017

Дозоинтенсивные режимы в первой линии терапии рака яичников: результаты рандомизированного исследования ICON8

Румянцев Алексей Александрович Румянцев Алексей Александрович
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва


В настоящее время стандартом первой линии терапии рака яичников (РЯ) является проведение 6-8 курсов химиотерапии с использованием таксанов и препаратов платины. «Классический» и наиболее часто применяемый режим дозирования этих препаратов подразумевает использование схемы паклитаксел 175 мг/м2 день 1 + карбоплатин AUC5/6 день 1, курсы терапии проводятся каждые 21 день. При этом существуют данные, указывающие на превосходящую эффективность так называемых «дозоинтенсивных» (dose-dense) режимов, которые предполагают сокращение интервалов времени между введениями препаратов и/или использование увеличенных доз цитостатических агентов.

Наиболее многообещающие результаты были получены в рандомизированном исследовании III фазы JGOG 3016 (n=631), проведенном в Японии. В этом исследовании было продемонстрировано выраженное улучшение результатов лечения при использовании режима терапии паклитаксел 80 мг/м2 день 1, 8, 15 + карбоплатин AUC6 (курсы каждые 21 день) по сравнению с «классическим» трехнедельным режимом. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 28,2 мес. и 17,5 мес. соответственно (отношение рисков [ОР] 0,76; p=0,0037), медиана продолжительности жизни (ПЖ) – 100,5 мес. и 62,2 мес. соответственно (ОР 0,79; p=0,039) [1].

В то же время европейское исследование III фазы GOG 262 (n=692), которое было посвящено «проверке» результатов JGOG 3016, не показало различий между группой дозоинтенсивной химиотерапии и стандартным режимом дозирования препаратов. Медиана ВБП составила 14,7 мес. в группе исследуемого режима по сравнению с 14,0 мес. в контрольной группе. При этом на результаты исследования мог оказать влияние тот факт, что 84% больных дополнительно получали терапию бевацизумабом. Среди пациенток, не получавших антиангиогенную терапию, было зарегистрировано значимое снижение риска прогрессирования заболевания на фоне использования дозоинтенсивного режима лечения. В данной категории пациенток медиана ВБП составила 14,2 мес. в группе исследуемого режима по сравнению с 10,3 мес. в группе стандартной терапии (ОР 0,62; p=0,03). В силу противоречивой доказательной базы роль дозоинтенсивных режимов терапии остается неизвестной.

На конференции Европейского общества медицинской онкологии (ESMO 2017) были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы ICON8, посвященного изучению роли дозоинтенсивных режимов химиотерапии в первой линии лечения диссеминированного РЯ. В исследование включались пациентки со IIB-IV стадиями эпителиального РЯ вне зависимости от гистологического подтипа опухоли, участие пациенток с IC-IIA стадиями допускалось при высокой степени злокачественности опухолей. Включались как пациентки после первичной циторедукции, так и те, которым планировалась неоадъювантная химиотерапия. Авторы исследования выбрали для изучения три режима химиотерапии (таблица 1) [3].

Таблица 1. Режимы лечения в исследовании ICON8.

  «Классический» режим DD паклитаксел DD паклитаксел/карбоплатин
Паклитаксел 175 мг/м2 1 раз в 3 нед. 80 мг/м2 еженедельно 80 мг/м2 еженедельно
Карбоплатин AUC5 1 раз в 3 нед. AUC5 1 раз в 3 нед. AUC2 еженедельно
Длительность каждого курса терапии – 21 день; всего – до 6 курсов.

DD – dose-dense.

Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1:1, стратификация – в соответствии со стадией заболевания, типом хирургического вмешательства (первичная vs интервальная циторедукция) и его результатами. Проводилось до 6 курсов химиотерапии, в случае назначения неоадъювантной химиотерапии хирургическое вмешательство настоятельно рекомендовалось выполнять после 3 курсов лечения. В качестве первичных конечных точек были выбраны ВБП и ПЖ пациенток.

Всего в исследовании приняли участие 1566 пациенток, 89% было включено на территории Великобритании. Сформированные группы были сбалансированы по основным демографическим характеристикам, показателям распространенности заболевания и типам хирургического вмешательства. Медиана возраста больных составила 61-63 года, у 70% пациенток были IIIC-IV стадии заболевания, неоадъювантная химиотерапия была назначена 52% пациенток.

По результатам исследования значимых различий между группами выявлено не было, результаты исследования ICON8 суммированы в таблице 2. Как видно из таблицы, несмотря на некоторое преимущество в числовом выражении ВБП в группах дозоинтенсивной терапии, различия не имели статистической значимости. Можно сделать вывод, что «классический» трехнедельный режим дозирования паклитаксела и карбоплатина не уступает по эффективности дозоинтенсивным режимам лечения.

Таблица 2. Результаты лечения пациенток.

  Ptx q1w + Cpt q3w Ptx/Cpt q3w Ptx/Cpt q1w
Медиана ВБП 20,6 мес. 17,9 мес. 21,1 мес.
  HR 0,92; p = 0,45 HR 0,94; p = 0,56
Медиана ВБП – перв. циторедукция 43,2 мес. 49,3 мес. 43,7 мес.
Медиана ВБП – неоадъювантная ХТ 14,6 мес. 13,8 мес. 15,4 мес.
Медиана ПЖ 48,1 мес. 46,5 мес. 54,0 мес.

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно; ВБП – выживаемость без прогрессирования,
ПЖ – продолжительность жизни, * «незрелые» данные в связи с недостаточным количеством событий для анализа.

Некоторые аспекты этого исследования заслуживают отдельного обсуждения.

1. Высокое качество хирургического лечения у пациенток, прошедших циторедуктивное вмешательство на первом этапе.

К сожалению, авторы не представили точные данные о частоте достижения полной и оптимальной циторедукции в подгруппе пациенток, которым на первом этапе лечения было проведено хирургическое лечение. Тем не менее, высокие показатели медианы ВБП в данной подгруппе (43-49 мес.) свидетельствуют о хорошем качестве хирургического лечения. Для сравнения, в ранее опубликованном исследовании ICON7, которое провела та же кооперативная группа, медиана ВБП составила ≈18,0 мес. [4].

2. Около 50% пациенток получили неоадъювантную химиотерапию.

Одной из задач исследования ICON8 было уточнение целесообразности использования дозоинтенсивных режимов лечения в качестве неоадъювантной терапии при диссеминированном РЯ. С целью ответа на данный вопрос авторами исследования дополнительно были проанализированы исходы хирургических вмешательств в этой группе пациенток, результаты суммированы в таблице 3. Полученные данные убедительно доказывают, что интенсификация химиотерапии не позволяет увеличить ни количество операбельных пациенток, ни долю оптимальных и полных циторедукций.

Таблица 3. Результаты хирургического лечения после неоадъювантной терапии

  Ptx q1w + Cpt q3w Ptx q3w + Cpt q3w Ptx q1w + Cpt q1w
Выполнена циторедукция 89%86%86%
Полная циторедукция 57%60%51%
Оптимальная циторедукция 14%23%15%

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно.

3. Пациентки, получавшие неоадъювантную химиотерапию, характеризовались значительно менее благоприятным прогнозом, несмотря на высокое качество хирургического лечения.

У ≈80% пациенток после неоадъювантной химиотерапии была выполнена полная/оптимальная циторедукция (у ≥50% – полная циторедукция), однако медиана ВБП в данной категории пациенток была многократно ниже, чем у пациенток, прошедших хирургическое лечение на первом этапе. Эти результаты подчеркивают прогностическую неравноценность полной/оптимальной циторедукции после первичной и интервальной циторедукции и важность хирургического вмешательства на первом этапе лечения.

4. Различия в профиле безопасности терапии.

Тяжелые (степени ≥3 по CTCAE) нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 42% пациенток в группе стандартного режима лечения, 63% – в группе еженедельной терапии паклитакселом и 53% – в группе еженедельной терапии паклитакселом и карбоплатином. Увеличение частоты тяжелых НЯ в основном было обусловлено неосложненной нейтропенией. Данные по частоте развития отдельных нежелательных явлений представлены в таблице 4. Примечательно, что на фоне применения еженедельной терапии паклитакселом и карбоплатином развитие тяжелой анемии отмечалось реже, чем в группе еженедельной терапии только паклитакселом, несмотря на большую суммарную дозу платинового агента.

Таблица 4. Профиль безопасности терапии.

  Ptx q1w + Cpt q3w Ptx q3w + Cpt q3w Ptx q1w + Cpt q1w
Всего 63% 42% 53%
Фебрильная нейтропения 6% 4% 3%
Анемия 13% 5% 5%
Нейропатия (grade ≥2) 25% 28% 23%

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно.

Результаты исследования ICON8 не подтвердили превосходящей эффективности дозоинтенсивных режимов лечения в первой линии терапии рака яичников при использовании в европейской популяции пациентов. Одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз течения болезни, по-прежнему остается качественное циторедуктивное вмешательство, выполненное на первом этапе лечения больных. Применение интенсифицированных режимов лечения в условиях отсутствия дополнительных критериев отбора пациенток представляется нецелесообразным.


Литература:

  1. Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10): 1020-6.
  2. Chan JK, Brady MF, Penson RT, et al. Weekly vs. Every-3-Week Paclitaxel and Carboplatin for Ovarian Cancer. N Engl J Med 2016; 374: 738-748.
  3. Clamp A, McNeish I, Dean A, et al. ICON8: A GCIG Phase III Randomised Trial Evaluating Weekly Dose-Dense Chemotherapy Integration In First-line Epithelial Ovarian/Fallopian Tube/Primary Peritoneal Carcinoma (Eoc) Treatment: Results Of Primary Progression Free Survival (Pfs) Analysis. Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440 (ESMO 2017 Annual Meeting).
  4. Oza AM, Cook AD, Pfisterer J, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015 Aug; 16(8): 928-36.