Новости онкологии

05.09.2017

«Прецедент виагры». Теперь в онкологии?

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела оптимизации лечения подростков и молодежи
с онкологическими заболеваниями ФГБУ ФНКЦ Детской гематологии,
онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева,
доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,
Москва


История о том, как испытания кардиологического препарата UK-92,480 привели к появлению одного из лекарственных блокбастеров 20 века – Виагры (силденафил), известна почти всем. В рамках исследований по первоначально заявленным показаниям – лечение пациентов с ишемической болезнью сердца – силденафрил не достиг большого успеха, толерантность участников исследования к физическим нагрузкам не сильно превысила таковую в группе плацебо. Однако исследователи отметили, что испытуемые мужского пола очень неохотно возвращали оставшийся неиспользованным в рамках исследования препарат. Причиной тому оказался необычный, хотя ретроспективно вполне объяснимый исходя из механизма действия, побочный эффект препарата (назвать его «нежелательное явление» не поднимается рука). Силденафил, ингибируя фермент 5-фосфодиэстеразу, вмешивался в метаболизм оксида азота (NO), вызывая вазодилятацию. Но основной локализацией эффекта препарата оказались не коронарные сосуды, а кавернозные тела полового члена. Благодаря выявленному чудесному побочному эффекту силденафилу суждено было стать не одним из многих в ряду одинаковых антиангинальных препаратов, а первым эффективным лекарством от эректильной дисфункции. Подобная рокировка позволила многократно увеличить рынок продаж, породила создание ряда препаратов того же класса и достаточно сильно изменила окружающий мир.

Возможно, в настоящее время мы наблюдаем нечто похожее, но уже в области онкологии. Совершенно незаметно для онкологической общественности в августе 2017 года на съезде европейских кардиологов в Барселоне были доложены результаты исследования CANTOS, в последующем опубликованные в NEJM [Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease, August 27, 2017, DOI: 10.1056/NEJMoa1707914], посвященные оценке эффективности и безопасности канакинумаба (моноклональное антитело против интерлейкина-1β) для лечения атеросклероза. Ранее препарат был зарегистрирован по орфанным показаниям для лечения ювенильного идиопатического артрита и криопирин-ассоциированного периодического синдрома у детей. Как очевидно из механизма действия и предшествующих показаний, препарат обладает иммуномодулирующим (супрессивным) и противовоспалительным эффектом. Именно поэтому проводимое кардиологическое исследование было во многом долгожданным в среде специалистов-кардиологов, т.к. должно было подтвердить (или опровергнуть) воспалительную теорию атеросклероза. Исследование достигло своих первичных целей: у пациентов, получавших препарат в различных дозах одновременно со стандартной антигиперлипидемической (антиангинальной, антигипертензивной и т.д.) терапией, было отмечено снижение риска повторных серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркты, инсульты и т.д.) по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию и плацебо. Таким образом, было доказано, что независимо от уровня холестерина существует дополнительный «воспалительный» компонент, отвечающий за развитие атеросклероза, и его подавление может принести пользу больным. Однако ценность исследования для кардиологической практики оказалась гораздо меньше, чем полученные научные результаты. Да, после анализа результатов лечения 10 061 рандомизированных пациентов, прослеженных с медианой 3,7 года, было выявлено статистически значимое снижение частоты инфарктов миокарда, инсультов и «кардиальных» смертей, однако оно составило лишь 15%, при этом не повлияв на общую смертность, которая между исследуемыми группами не различалась. С учетом высокой стоимости препарата (при применении по орфанным показаниям она составляла около 200.000$ за год терапии [www.medpagetoday.com/meetingcoverage/esc/67529]) и иммуносупрессивного механизма действия, повышающего риск инфекций (в том числе и фатальных), дальнейшие перспективы широкого клинического применения препарата по заявленным показаниям выглядели весьма туманными.

Однако анализ профиля безопасности преподнес исследователям (и, думаю, компании-производителю) большой сюрприз, а нам, онкологам, большой повод для того, чтобы задуматься. В эпоху триумфа иммуноонкологических препаратов, направленных на стимуляцию иммунного ответа (ингибиторы контрольных точек иммунного ответа), иммуносупрессор (напомню, речь идет о подавлении активности интерлейкина-1β, который мы не так давно рассматривали как цитокин для использования с противоопухолевой целью) показал значимое, дозозависимое снижение риска развития рака легкого. Данное «побочное явление», открытое в рамках исследования CANTOS, заслужило отдельной публикации в журнале Lancet, вышедшей практически одновременно со статьей в NEJM, описывающей «основные» результаты исследования [Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32247-X]. И причина этого очевидна – относительно недолгое использование препарата (напомню, медиана наблюдения составила менее 4 лет), вводимого каждые 3 месяца, оказало видимое «на глаз» дозозависимое снижение частоты развития рака легкого и смертности от него (таблица 1).

Показатель Плацебо Канакинумаб
(n=3344) 50 мг
(n=2170)
150 мг
(n=2284)
300 мг
(n=2263)
Все дозы
(n=6717)
Рак легкого (случаев) 61 28 26 14 68
HR* 1 0,74 0,61 0,33 0,55
Р 0,2 0,0337 <0,0001 0,0007
Рак легкого (смертей) 38 16 17 6 39
HR* 1 0,67 0,64 0,23 0,51
Р 0,18 0,13 0,0002 0,0026

* – отношение рисков по сравнению с группой плацебо.

При этом наблюдаемый эффект «сочетался» с лабораторными показателями, свидетельствующими о роли воспалительной реакции: уровень провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка у пациентов с развившимся раком легкого был значимо выше, чем у пациентов, не имевших опухоли, как исходно, так и в процессе исследования.

Очевидно, что исследование «попало в цель» с таргетной популяцией в отношении риска рака легкого – в него включались пациенты, ранее перенесшие инфаркт миокарда, т.е. с высоким риском кардиальных осложнений, обусловленным в том числе «преморбидом» в виде курения (70% – активные курильщики в настоящем и/или прошлом). И именно это «обогащение» лицами с высоким риском развития рака легкого позволило столь быстро показаться различия в заболеваемости и смертности. Сами авторы статьи в Lancet (в большинстве своем являющиеся кардиологами) считают, что наблюдаемый эффект вряд ли является следствием предотвращения развития рака легкого de novo, а скорее всего – результатом значимого замедления развития уже имеющихся у пациентов опухолей легкого при снижении их стимуляции провоспалительными цитокинами. В связи с этим возможное дальнейшее место исследований канакинумаба видится им в области адъювантной терапии рака легкого или при использовании у больных с неоднозначными результатами скрининга, т.е. в более узкой популяции с доказанным раком легкого или подозрением на него. Однако факт остается фактом – нам, возможно, предстоит пересмотреть наши представления о патогенезе развития рака легкого, а фармацевтическим компаниям – свои планы по продажам препаратов для лечения этого заболевания. Безусловно, данный анализ (в отношении рака легкого) является эксплораторным и требует проведения подтверждающих исследований, но в случае их удачи, возможно, в клинической практике появится препарат, позволяющий сократить риск развития рака легкого почти на 70%, что драматически изменит имеющийся пейзаж лидеров заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. Кроме того, это дает дополнительную пищу для размышлений о возможном механизме ускорения прогрессии опухолей у некоторых больных, получающих ингибиторы контрольных точек иммунитета (феномен «гиперпрогрессоров»).