Новости онкологии

29.08.2017

Комбинация ингибиторов контрольных точек в терапии метастатического почечно-клеточного рака

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Бюро по изучению рака почки,
директор Российского общества клинической онкологии,
член научного совета Kidney Cancer Association,
член Рабочей группы IDEA Award ASCO,
Москва


Почечно-клеточный рак (ПКР) наравне с меланомой традиционно считается одной из самых иммуногенных опухолей и является моделью для изучения новых подходов иммунотерапии. Еще в 2000-х годах предполагалось, что комбинация двух иммунных препаратов – в то время цитокинов – позволит увеличить общую эффективность лечения. В исследованиях предпринимались неоднократные попытки сочетать интерферон и интерлейкин-2 в различных режимах, однако результаты зачастую оказывались настолько противоречивыми, что монотерапия цитокинами так и осталась стандартом того времени [1-3]. Вторым направлением было изучение комбинаций цитокинов, колониестимулирующих факторов с вакцинами, что тоже не привело к значимому результату [4].

Спустя десятилетие иммунотерапия сделала новый виток: появились ингибиторы контрольных точек, блокирующие рецепторы-супрессоры или их лиганды на лимфоцитах и опухолевых клетках. Вместе с тем появились надежды на комбинации ингибиторов контрольных точек с таргетными препаратами и между собой. Тем не менее, первое одобрение получил препарат ниволумаб, использующийся в монотерапии у пациентов с метастатическим ПКР, которые ранее получали таргетную терапию.

Ниволумаб является моноклональным антителом, действующим против рецептора PD-1 на поверхности лимфоцитов. Блокируя рецептор PD-1, ниволумаб приводит к активации лимфоцитов, которые находят опухолевые клетки и поражают их.

Одобрение ниволумаба было основано на результатах рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 025, в котором принял участие 821 пациент с метастатическим раком почки с прогрессированием заболевания после терапии 1-2 антиангиогенными препаратами [5]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб (3 мг/кг в/в 1 час каждые 2 недели), а вторая – эверолимус в дозе 10 мг внутрь ежедневно.

Основным критерием эффективности была оценка общей выживаемости. Помимо этого проводили оценку объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и безопасности применения препарата. (Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015).

По результатам данного исследования медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших ниволумаб, была впечатляющей и составила 25 мес. Частота объективных ответов была также удовлетворительной – 21,5%. В случае развития ответа на лечение медиана продолжительности ответа составила 23 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,6 мес.

При оценке профиля безопасности ниволумаба оказалось, что нежелательные явления 3-4 степени были зарегистрированы у 19% пациентов, получавших ниволумаб. Из всех нежелательных явлений 3-4 степени у больных из группы ниволумаба чаще всего была усталость (2%). Среди других нежелательных явлений у больных, получавших ниволумаб, были отмечены кашель, тошнота, сыпь, одышка, диарея, запор, снижение аппетита, боли в спине и суставах.

Следовательно, ниволумаб в монотерапии оказался эффективным с умеренной токсичностью. Результаты этого и других исследований послужили основанием для разработки комбинаций. Новые моноклональные антитела (авелумаб, пембролизумаб и атезолизумаб) начали изучаться в комбинации с таргетными препаратами и бевацизумабом. В сравнительном исследовании атезолизумаб с бевацизумабом не оказались лучше сунитиниба в общей когорте пациентов, но была отмечена положительная тенденция у больных с экспрессией PD-L1 [6]. Комбинации авелумаб+акситиниб [7] и пембролизумаб+пазопаниб [8] в исследованиях 1 и 1/2 фазы соответственно продемонстрировали как впечатляющую частоту ответов (более 55%), так и высокую токсичность, что даже ограничило дальнейшее изучение второй комбинации.

Логичной представляется оценка эффективности комбинаций ингибиторов контрольных точек, блокирующих различные рецепторы.

15 августа 2017 года фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb представила результаты клинического исследования 3 фазы CheckMate 214, в котором эффективность и безопасность ниволумаба, блокирующего рецептор PD-1, в комбинации с ипилимумабом, блокирующим другой супрессорный рецептор CTLA-4, сравнивались с сунитинибом [9]. В исследование включались пациенты с метастатическим ПКР, относящиеся к группам промежуточного и неблагоприятного прогноза и ранее не получавшие лечение по поводу распространенного процесса.

Прежде чем прокомментировать результаты, хочется отметить, что цитокины, ни в монорежиме, ни даже в комбинации с бевацизумабом, ни в одном исследовании не показали удовлетворительную эффективность в группе больных с неблагоприятным прогнозом [10,11]. Априори считалось, что назначать иммунотерапию при плохом прогнозе – бессмысленно. Даже в регистрационном исследовании CheckMate 025 только 16% больных с плохим прогнозом получили ниволумаб в монотерапии. Тем интереснее оказалось исследование CheckMate 214, в котором исследователи смело решили изучать комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Лечение в группе комбинированной терапии проводилось по следующей схеме: ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг каждые 3 недели 4 введения, с последующим назначением ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. Сунитиниб назначался в дозе 50 мг ежедневно в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или развития признаков непереносимой токсичности.

Основными критериями эффективности были показатели выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и частоты объективных ответов. Помимо этого оценивался профиль безопасности проводимого лечения.

В соответствии с полученными результатами частота ответов составила 41,6% при комбинации препаратов и 26,5% – в группе монотерапии сунитинибом. Медиана длительности ответа не была достигнута в группе комбинированной терапии и составила 18.2 мес. в группе сунитиниба. Несмотря на то, что в первой группе было выявлено преимущество в выживаемости без прогрессирования, оно не достигло статистической значимости (HR=0,82; 95% ДИ 0,64-1,05). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,5 мес. в группе ниволумаба и ипилимумаба (95% ДИ 8,71-15,51) и 8,38 мес. в группе сунитиниба (95% ДИ 7,03-10,81). Результаты по общей выживаемости окажутся решающими и будут представлены позднее. Профиль безопасности проводимого лечения соответствовал ранее известным данным. Авторы сделали предварительный вывод об удовлетворительной эффективности комбинации ниволумаба и ипилимумаба, основываясь на частоте длительных объективных ответов.

Это второе исследование, в котором предполагается удовлетворительная эффективность комбинации двух ингибиторов контрольных точек у больных метастатическим ПКР. Ранее в исследовании 1 фазы также изучалась эффективность ниволумаба и ипилимумаба в нескольких когортах [12]. Частота объективных ответов составила 40,4%, 2-летняя общая выживаемость превысила 65%.

Таким образом, изучение комбинаций новых иммунных препаратов у больных метастатическим ПКР представляется интересным и целесообразным. Возможно, совсем скоро новые комбинации появятся в ежедневной практике онколога. Сравнение комбинации ниволумаба и ипилимумаба с только ниволумабом доказало бы превосходство комбинированного подхода над монотерапией.

Литература:

  1. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В.. Успехи и неудачи применения цитокинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей. Практическая онкология, 2003, Т.4, №3, с.140.
  2. Tsimafeyeu I, Zolotareva T, Varlamov S, Zukov R, et al. Five-year survival in patients with metastatic renal cell carcinoma in the Russian Federation: results from the RENSUR5 registry. Clin Genitourin Cancer. In press: DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.clgc.2017.07.017.
  3. Носов Д.А., Воробьев Н.А., Гладков О.А., Матвеев В.Б., с соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению почечноклеточного рака. Злокачественные опухоли, 2015, №4, спецвыпуск, С.281-285.
  4. Amato RJ. Vaccine therapy for renal cell carcinoma. Rev Urol. 2003 Spring; 5(2): 65-71.
  5. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5; 373(19): 1803-13.
  6. Atkins MB, et al. IMmotion150: A phase II trial in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) of atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) vs and following atezo or sunitinib (sun). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4505).
  7. Choueiri TK, et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase Ib trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504).
  8. Chowdhury S, et al. A phase I/II study to assess the safety and efficacy of pazopanib (PAZ) and pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4506).
  9. ASCO website: www.ascopost.com/News/57942
  10. Motzer RJ, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2004 Feb 1; 22(3): 454-63.
  11. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007 Dec 22; 370(9605): 2103-11.
  12. Hammers HJ, Plimack ER, Infante JR, Rini BI, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: The CheckMate 016 Study. J Clin Oncol. 2017 Jul 5: JCO2016721985. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1985.