Новости онкологии

24.08.2017

Метастатические опухоли головного мозга. Что нового было на конгрессе ASCO 2017?

Насхлеташвили Давид Романович Насхлеташвили Давид Романович
Старший научный сотрудник отделения нейрохирургического (онкологического)
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва


Лечение метастатических опухолей головного мозга остается одной из самых сложных проблем в современной онкологии. В решении этой проблемы важен мультидисциплинарный подход с участием нейрохирургов, лучевых терапевтов и химиотерапевтов. Роль противоопухолевой лекарственной терапии пока еще остается на стадии изучения. Следует отметить, что в крупных рандомизированных исследованиях III фазы одним из главных критериев исключения остаются метастазы в головном мозге. И до сих пор нет зарегистрированных лекарственных препаратов, у которых отдельным показанием являлось бы лечение метастатического поражения головного мозга. В отдельных исследованиях III фазы допускается включение больных после достижения локального контроля в лечении церебральных метастазов (после нейрохирургических вмешательств, стереотаксической радиотерапии/радиохирургии, лучевой терапии на весь головной мозг). Тем не менее, в последние годы увеличивается число исследований, в которых изучаются новые противоопухолевые препараты, в том числе и у больных с метастатическим поражением головного мозга. В большинстве случаев это исследования II фазы. Все новые исследования можно разделить на две подгруппы в зависимости от исследуемых препаратов: 1) по изучению таргетной терапии в лечении метастазов в головном мозге; 2) по изучению иммунотерапии в лечении метастатических опухолей головного мозга. Для удобства восприятия проведен анализ исследований в зависимости от нозологических форм опухолевых заболеваний.

Таргетная терапия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

У больных НМРЛ с мутациями EGFR, получавших ранее ингибиторы EGFR, и у которых в процессе лечения развилась резистентность к таргетной терапии в связи с появлением мутации T790M, была показана высокая эффективность таргетного препарата осимертиниб. В исследовании AURA3 у 34% больных, включенных в исследование, определялись метастазы в головном мозге. При сравнении двух групп пациентов, получавших в качестве второй линии лечения осимертиниб или комбинированную химиотерапию с включением пеметрекседа и производных платины, эффект лечения церебральных метастазов (полные и частичные регрессии) составил 70% в группе осимертиниба и 31% в группе химиотерапии (р=0,0015). Медиана длительности регрессии метастазов в головном мозге составила 8,9 мес. в группе осимертиниба и 5,7 мес. в группе комбинированной химиотерапии. Медиана выживаемости без прогрессирования в головном мозге была в 2 раза выше была в группе осимертиниба (11,7 мес. vs 5,6 мес., р=0,004). Таким образом, осимертиниб показал преимущество над химиотерапией в отношении частоты регрессий, длительности ремиссии и времени до прогрессирования метастазов в головном мозге (1).

В другом исследовании Sonoda с соавт. показали высокую эффективность осимертиниба в лечении церебральных метастазов: 67% полных и частичных эффектов в головном мозге, а в целом контроль опухолевого процесса в головном мозге достиг 90% (2).

Препарат осимертиниб показал высокую эффективность и в лечении опухолевого поражения мозговых оболочек. Так, по данным James Chin-Hsin Yang с соавт., контроль заболевания у пациентов НМРЛ с канцероматозом оболочек мозга был достигнут у 71,9% пациентов (у 23 из 32). Медиана длительности терапии препаратом осимертиниб составила 6 мес. (3).

Другой таргетный препарат ADZ3759 в исследовании I фазы, проведенном Myung-Ju с соавт., показал высокую эффективность в лечении церебральных метастазов у больных НМРЛ с мутациями EGFR. Полные и частичные регрессии в головном мозге были достигнуты у 63% больных. Выявлена высокая концентрация исследуемого препарата в центральной нервной системе (ЦНС) (4).

У больных НМРЛ с транслокацией ALK высокую эффективность показал новый таргетный препарат бригатиниб – ингибитор ALK третьего поколения. Так, во II фазе исследования ALTA полные и частичные регрессии метастазов в головном мозге были зарегистрированы у 73% больных. Медиана времени до прогрессирования составила 18,4 мес. (5).

Изучается и роль новых ингибиторов ALK в профилактике метастатического поражения головного мозга у больных НМРЛ с транслокацией ALK, учитывая их высокую концентрацию в ЦНС. Так, в исследовании ALEX, в которое включались больные IIIB и IV стадией НМРЛ, было показано, что частота метастатического поражения головного мозга в первые 12 мес. наблюдения была значительно ниже у пациентов, получавших терапию препаратом алектиниб (9%), в сравнении с контрольной группой больных, получавших терапию препаратом кризотиниб (41%). Медиана времени до прогрессирования болезни была значительно выше в группе пациентов, получавших алектиниб (25,7 мес.) в сравнении с группой больных, получавших терапию кризотинибом (10,4 мес.) (6).

Меланома

У больных меланомой с мутациями BRAF на ASCO 2017 впервые были представлены данные об эффективности комбинированной таргетной терапии. В исследовании II фазы COMBI-MB изучалась комбинированная таргетная терапия с включением ингибитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба. Показана высокая эффективность этой комбинации при метастатическом поражении головного мозга. Полные и частичные регрессии метастазов в головном мозге достигнуты у 58% больных. Медиана длительности эффекта в головном мозге составила 6,5 мес., а медиана общей выживаемости больных – 10,8 мес. (7).

Рак молочной железы

У больных раком молочной железы на ASCO 2017 были представлены результаты двух исследований в группе пациентов с гиперэкспрессией HER-2 и с метастазами в головном мозге.

В исследовании II фазы TBCRC 022 изучалась комбинированная терапия с включением HER-1/HER-2-ингибитора нератиниба и химиопрепарата капецитабин. В группе из 39 пациентов полные и частичные регрессии метастазов в головном мозге были достигнуты у 19 больных (49%). Одногодичная выживаемость составила 63%. Следует отметить, что ранее, до прогрессирования и рецидива опухолевого процесса в головном мозге, 65% больных уже получали лучевую терапию на весь головной мозг по поводу метастатического процесса (8).

В другом исследовании II фазы LCCC 1025 изучалась комбинация с включением эверолимуса, трастузумаба и винорельбина у больных раком молочной железы с прогрессированием и рецидивом опухолевого процесса в головном мозге после ранее проведенного лечения. Пациенты, включенные в этом исследование, уже получали ранее несколько линий химиотерапии и таргетной терапии: трастузумаб – 91%, лапатиниб – 69%, трастузумаб эмтанзин (T-DM1) – 25%. У 96% пациентов ранее проводилась лучевая терапия на весь головной мозг и/или стереотаксическая радиотерапия/радиохирургия. Частичные регрессии метастазов в головном мозге были достигнуты только у 4% больных, но при этом контроль опухолевого процесса в головном мозге (частичные регрессии + стабилизации) составил 66%. Медиана времени до прогрессирования составила 4 мес. Медиана общей выживаемости достигла 12.2 мес., что является хорошим показателем в этой прогностически неблагоприятной группе больных (9).


Иммунотерапия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

На ASCO 2017 Niromi Vatanabe с соавт. представили результаты исследования по изучению анти-PD-1 иммунопрепарата ниволумаб у больных НМРЛ с метастазами в головном мозге. В исследование было включено 19 пациентов. 15 из них получали ниволумаб в сочетании с лучевой терапией на весь головной мозг. Предварительные результаты показали низкую эффективность лечения. Так, частичные регрессии в головном мозге достигнуты только у 2 пациентов (10,5%), стабилизации – у 2 (10,5%) (10).

Рак почки

На ASCO 2017 Bernard J. Escudier с соавт. впервые представили результаты изучения препарата ниволумаб у больных раком почки с метастазами в головном мозге. В исследование было включено 44 пациента. 31% больных ранее уже получал лучевую терапию по поводу метастатического поражения головного мозга. Частичные регрессии метастазов в головном мозге были достигнуты у 10 пациентов (23%), стабилизации – у 13 (29%). 3-месячная выживаемость без прогрессирования болезни составила 60%. Медиана выживаемости больных не достигнута (11).

Меланома

Несколько исследований, представленных на ASCO 2017, было посвящены изучению иммунотерапии у больных меланомой с метастазами в головном мозге.

Так, в исследовании CheckMate 204 изучалась комбинация анти-PD-1 иммунопрепарата ниволумаб и ингибитора CTLA-4 ипилимумаба. Полная регрессия метастазов в головном мозге достигнута у 14% больных, частичная регрессия – у 28%, стабилизации – у 6%. При оценке эффекта в других очагах поражения (экстракраниально) полная регрессия достигнута в 4% случаев, частичная регрессия – в 33%, стабилизация – в 2%. Следует отметить, что данная комбинация показала высокую токсичность. Нежелательные явления 3-4 степени отмечались у 48% больных. У 3 пациентов лечение было прервано из-за выраженной токсичности. Зарегистрирован 1 летальный исход, связанный с токсичностью лечения (12).

В другом исследовании, опубликованном на ASCO 2017, Georgina V. Vong с соавт. представили результаты лечения 66 больных меланомой с церебральными метастазами. Больные были разделены на 3 подгруппы: 1-я подгруппа – ниволумаб+ипилимумаб (25 больных), 2-я подгруппа – ниволумаб (ранее леченные по поводу метастатического поражения головного мозга – 16 больных), 3-я подгруппа – ниволумаб (ранее не леченные – 25 больных). В первой подгруппе результаты лечения были следующими: полные регрессии метастазов в головном мозге – у 16% больных, частичные регрессии – у 28%, 6-месячная выживаемость без прогрессирования – 50%, 6-месячная общая выживаемость – 76%, нежелательные явления 3-4 степени отмечались у 68% больных. Во второй подгруппе результаты лечения были следующими: полных регрессий в головном мозге не было зарегистрировано, частичные регрессии – у 6% больных, у всех больных отмечено прогрессирование болезни на период 6 месяцев, 6-месячная общая выживаемость составила 44%, нежелательные явления 3-4 степени отмечались у 56% больных. В третьей подгруппе результаты лечения были следующими: полные регрессии метастазов в мозге – у 12% больных, частичные регрессии – у 8%, 6-месячная выживаемость без прогрессирования – 29%, 6-месячная общая выживаемость – 59%, нежелательные явления 3-4 степени отмечались у 40% больных. Таким образом, наилучшие показатели эффективности достигнуты в первой подгруппе (ниволумаб+ипилимумаб), но при этом отмечена более высокая токсичность лечения (13).

Литература:

  1. Tony Mok, Myung-Ju Ahn, Ji-Youn Han, Jin Hyoung Kang et al. CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advanced NSCLC: Data from a randomized phase III trial (AURA3). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9005).
  2. Tomoaki Sonoda, Noriko Yanagitani, Masafumi Saiki et al. The efficacy and toxicity of osimertinib in T790M-positive NSCLC with acquired resistance to EGFR-TKI in clinical practice. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e20575).
  3. James Chih-Hsin Yang, Byoung Chul Cho, Dong-Wan Kim et al. Osimertinib for patients (pts) with leptomeningeal metastases (LM) from EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from the BLOOM study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 2020).
  4. Myung-Ju Ahn, Dong-Wan Kim, Byoung Chul Cho et al. Phase I study (BLOOM) of AZD3759, a BBB penetrable EGFR inhibitor, in patients with TKI-naïve, EGFRm NSCLC with CNS metastases. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 2006).
  5. Sai-Hong Ignatius Ou, Marcello Tiseo, D. Ross Camidge et al. Brigatinib (BRG) in patients (pts) with crizotinib (CRZ)-refractory ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) and brain metastases in the pivotal randomized phase 2 ALTA trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e20502).
  6. Yuichi Takiguchi, Toyoaki Hida, Hiroshi Nokihara et al. Updated efficacy and safety of the j-alex study comparing alectinib (ALC) with crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naïve ALK fusion positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9064).
  7. Michael A. Davies, Caroline Robert, Georgina V. Long et al. COMBI-MB: A phase II study of combination dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600–mutant (mut) melanoma brain metastases (MBM). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9506).
  8. Rachel A. Freedman, Rebecca Sue Gelman, Michelle E. Melisko et al. TBCRC 022: Phase II trial of neratinib + capecitabine for patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2+) breast cancer brain metastases (BCBM). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1005).
  9. Carey K. Anders, Allison Mary Deal, Amanda Elyse Day Van Swearingen et al. LCCC 1025: Phase II study of everolimus, trastuzumab, and vinorelbine for HER2+ breast cancer brain metastases (BCBM). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1011).
  10. Hiromi Watanabe, Toshio Kubo, Takashi Ninomiya et al. The effect of nivolumab treatment for central nervous system metastases in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e20601).
  11. Bernard J. Escudier, Sylvie Chabaud, Delphine Borchiellini et al. Efficacy and safety of nivolumab in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) and brain metastases: Preliminary results from the GETUG-AFU 26 (Nivoren) study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4563).
  12. Hussein Abdul-Hassan Tawbi, Peter A. J. Forsyth, Alain Patrick Algazi et al. Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: Results of the phase II study CheckMate 204. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9507).
  13. Georgina V. Long, Victoria Atkinson, Alexander M. Menzies et al. A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): The Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9508).