Новости онкологии

13.06.2017

Достижения и перспективы в лечении опухолей желудочно-кишечного тракта
(по результатам конгресса ASCO 2017)

Федянин Михаил Юрьевич Федянин Михаил Юрьевич
Научный сотрудник отделения клинической фармакологии
и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель рабочей группы по разработке
Практических рекомендаций RUSSCO,
кандидат медицинских наук,
Москва


Прошедший конгресс Американского общества клинической онкологии (ASCO) ознаменовался поистине изменяющими практику онколога событиями. Это касается и опухолей толстой кишки и желудка, гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного рака. В данном обзоре разберем основные положения исследований и новые алгоритмы лечения опухолей данной локализации.

Рак пищевода и желудка

Одним из направлений персонификации лечения является подбор химиопрепаратов в зависимости от уровня экспрессии ряда молекулярных маркеров. К примеру, в течение последних 20 лет исследователи разных стран пытаются доказать, что при низкой экспрессии гена ERCC1, продукт которого участвует в формировании молекулярного комплекса по распознаванию и удалению повреждений ДНК, связанными с действием препаратов платины. Соответственно при низкой экспрессии гена повреждения ДНК, вызванные действием, к примеру, цисплатина, не будут устраняться, и эффект действия препаратов платины будет увеличиваться. Подтверждения данной гипотезы были получены в предклинических работах и небольших ретроспективных исследованиях [1]. Однако внедрение в практику данного маркера по отбору пациентов на терапию препаратами платины требовало проспективной валидации. Ранее в 2016 году были представлены результаты проспективной оценки предикторных свойств экспрессии ERCC1 в отношении эффективности терапии оксалиплатином при метастатическом раке толстой кишки. Так, согласно результатам исследования MAVERICC, в котором сравнили эффективность режимов FOLFOX+бевацизумаб и FOLFIRI+бевацизумаб, не получено подтверждение большей общей выживаемости больных, получавших оксалиплатин при низкой экспрессии ERCC1, в сравнении с режимом с иринотеканом [2].

В 2017 году были представлены результаты сравнения эффективности режимов доцетаксел + иринотекан и режима FOLFOX у 230 больных в качестве первой линии при Her-2/neu негативной метастатической аденокарциноме пищевода, пищеводно-желудочного перехода или желудка. Стратификация больных велась в зависимости от экспрессии уровня ERCC1. И хотя при низкой экспрессии ERCC1 применение режима FOLFOX было ассоциировано с более длительной выживаемостью без прогрессирования – 5,9 мес. против 2,8 мес. (ОР 0,67; р=0,01) и частотой объективного эффекта – 55% против 26% (р=0,04), однако медианы продолжительности жизни значимо не различались: 10,8 мес. против 8 мес. (ОР 0,81; р=0,2) [3]. Также следует подчеркнуть, что выбран в качестве контрольной группы режим химиотерапии доцетаксел + иринотекан, не являющийся стандартом первой линии лечения при раке желудка. Тем не менее, как при раке толстой кишки, так и при аденокарциноме пищевода, желудка вопрос о предикторных свойствах данного маркера можно закрыть.

Еще одним предполагаемым маркером эффективности уже других, активно применяемых препаратов в лечении больных раком желудка – таксанов – является IIIb-тубулин. Экспрессия последнего ассоциирована с эффективностью таксанов и винкаалкалоидов как в предклинических экспериментах, так и в небольших исследованиях при раке молочной железы и раке желудка [4]. В 2017 году представлены результаты валидации данного маркера в проспективном исследовании адъювантной химиотерапии 274 больных резектабельным раком желудка. Всем пациентам проводилась адъювантная химиотерапия по схеме FOLFIRI с последующим назначением доцетаксела с цисплатином или инфузий лейковорина с фторурацилом (исследование ITACA-S). Стратификация пациентов проводилась в зависимости от уровня белка TUBB3, определяемого с помощью масс-спектрометрии. В группе лейковорина и фторурацила уровень TUBB3 не влиял на эффективность лечения. Тогда как при назначении доцетаксела с цисплатином после FOLFIRI пациенты с высоким (<750 amol/µg) уровнем TUBB3 жили значимо меньше, чем пациенты с высоким уровнем белка или чем пациенты, получавшие фторурацил [5]. Исследование имеет ряд недостатков: во-первых, все пациенты на первом этапе получали режим FOLFIRI, то есть фторурацил присутствовал в схеме лечения в обоих группах; во-вторых, используется вариант определения уровня TUBB3, малоприменимый в рутинной клинической практике. Таким образом, говорить о том, что имеется маркер отбора больных на терапию таксанами при раке желудка, по-прежнему не приходится.

Рассматривая роль лекарственной терапии при резектабельном раке желудка, мы можем обратиться к результатам трех рандомизированных исследований III фазы. Результаты периоперационного назначения режима ECF в рамках исследования MAGIC определили стандарты лечения операбельного рака желудка в Европе и США на десятилетие [6]. В двух других исследованиях – ACTS-GT и CLASSIC – показана эффективность в сравнении с наблюдением после операции монотерапии препаратом S1 и схемой химиотерапии XELOX в адъювантном режиме соответственно [7, 8]. На ASCO 2017 были представлены результаты исследования сравнения двух режимов периоперационной химиотерапии: 3 курса до и после операции по схеме ECF/ECX (эпирубицин 50 мг/м2, цисплатин 60 мг/м2 в день 1 и 5-ФУ 200 мг/м2 в виде непрерывной суточной инфузии 1-21 дни или капецитабин 1250 мг/м2 в сутки р.о. 1-21 дни) или 4 курса до и после операции по схеме FLOT (доцетаксел 50 мг/м2, оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 200 мг/м2 и 5-ФУ 2600 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии 1 день). В исследование было включено 716 больных раком желудка со стадией ≥cT2 и/или cN+M0. Медиана общей выживаемости в группе режима FLOT составила 50 месяцев против 35 месяцев в группе режима ECF/ECX (ОР 0,77; р=0,012). Частота послеоперационных осложнений не различалась между группами сравнения – 51% и 50% соответственно [9]. Таким образом, гегемонию эпирубицина и исследования MAGIC при раке желудка можно считать завершенной в 2017 году с установлением нового стандарта периоперационной химиотерапии по схеме FLOT. Пока неясно, что лучше для пациентов – назначать периоперационную химиотерапию или проводить только адъювантное лечение? Ответ на данный вопрос мы получим уже на следующих конгрессах.

Переходя к лечению метастатического рака желудка, нельзя не упомянуть о молекулярно-генетической классификации данного заболевания. В 2014 году группа по созданию атласа генетических нарушений в опухоли (The Cancer Genome Atlas Research Network) опубликовала результаты молекулярно-генетического анализа аденокарцином желудка, выделив 4 подтипа опухоли:

  • опухоли, позитивные по вирусу Эпштейна-Барра, для которых характерна частая мутация в гене PIK3CA, выраженное гиперметилирование ДНК, амплификация генов JAK2, CD274 (больше известный как PD-L1) и PDCD1LG2 (больше известный как PD-L2);
  • опухоли с микросателлитной нестабильностью, сопровождающиеся высокой частотой мутаций, включая мутации в онкогенах сигнальных белков;
  • генетически стабильные опухоли, представленные зачастую диффузным гистотипом заболевания и характеризующиеся наличием мутаций в генах RHOA или генов RHO-семейства белков с ГТФ-азной активностью;
  • опухоли с хромосомной нестабильностью, ассоциированные с анеуплоидией и амплификацией генов тирозинкиназных рецепторов [10].

Наличие такого генетического разнообразия опухолей желудка подчеркивает необходимость индивидуального подбора терапии для каждого типа опухоли. На конгрессе ASCO 2017 можно было встретить большое число сообщений, посвященных именно такому подходу. В постере Jeeyun Lee с соавторами представил предварительные результаты исследования по типу «basket» по подбору таргетной терапии в зависимости от молекулярных нарушений при метастатическом раке желудка. В группах с мутациями или амплификациями генов RAS или при опухолях с экспрессионной сигнатурой активности белка MEK проведение терапии ингибитором МЕК в комбинации с таксанами привело к достижению объективного эффекта у 28,6% пациентов. У 2 из 3 пациентов с амплификацией в гене RICTOR, продукт которого является ключевым в формировании комплекса mTORC2, применение комбинации mTOR ингибитора (вистусертиба) с паклитакселом также привело к объективному эффекту [11]. При генетических аберрациях в гене FGFR, встречающихся в 8-9% опухолей генетически стабильного типа или в аденокарциноме желудка с хромосомной нестабильностью, высокую активность показали ингибиторы FGFR. Применение моноклонального антитела FPA114 к FGFR2b у 18 больных с ранее леченным метастатическим раком желудка с высокой экспрессией FGFR2b сопровождалось достижением объективного эффекта у 27,7% пациентов, а контроль болезни зарегистрирован у 55,6% [12].

Как уже говорилось выше, опухоли желудка, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра, зачастую экспрессируют PD-L1 или PD-L2, что, по-видимому, объясняет эффективность применения ингибиторов иммунных чекпоинтов при данной нозологии. На конгрессе в Чикаго были доложены результаты трех значимых работ, посвященных изучению иммунотерапии при метастатическом раке желудка. Были обновлены результаты исследования CheсkMate-032 по применению ниволумаба (анти-PD1 антитело) в монорежиме или в комбинации с ипилимумабом (анти-CTLA4 антитело) у больных метастатическим раком желудка или желудочно-пищеводного перехода при прогрессировании после 1 или более линий химиотерапии. В монотерапии применение ниволумаба (n=59) привело к объективным эффектам у 12% больных, при этом показатели 2-летней общей выживаемости составили 25%; при комбинации ниволумаба в дозе 1 мг/кг и ипилимумаба в дозе 3 мг/кг (n=49) частота объективных эффектов составила 24%, показатели 2-годичной общей выживаемости остались без изменений на уровне 25%. Сочетание ниволумаба в дозе 3 мг/кг с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг (n=52) оказалось наименее эффективным – частота объективных эффектов составила 8%, никто из пациентов не прожил 2 года. Отбор пациентов по экспрессии PD-L1 ≥1% привел к улучшению показателей достижения объективного эффекта – 29%, 40%, 23% соответственно [13]. Применение пембролизумаба в качестве монотерапии у 259 больных метастатическим раком желудка при прогрессировании на двух или более линиях химиотерапии привело к объективным эффектам только у 11,2% пациентов с медианой длительности ответа в 8,1 месяца. При этом в группе больных с экспрессией PD-L1 ≥1% (57,1%) на опухолевых клетках или клетках стромы объективный эффект был зарегистрирован уже у 15,5% пациентов [14]. Сочетание же пембролизумаба со стандартной химиотерапией по схеме цисплатин плюс фторурацил в первой линии при Her-2/neu негативном метастатическом раке желудка или желудочно-пищеводного перехода (n=25) привело к достижению объективного эффекта у 60% пациентов. При этом медиана длительности ответа была небольшая – всего 4,6 месяца. Медиана продолжительности жизни составила 16,6 месяца. Однако токсичность 3-4 степени зафиксирована у 76% больных [15]. Таким образом, если в первой линии применение комбинации ингибиторов иммунных чекпоинтов и химиотерапии вероятно не оправдает себя, то во второй и последующих линиях монотерапия препаратами данного класса показывает свою эффективность, которая войдет в стандарты в следующие два года. Также в рамках I фазы исследования сочетание пембролизумаба с рамуцирумабом при химиорефрактерном раке желудка показывает крайне обнадеживающие результаты: 6-месячная выживаемость без прогрессирования отмечена у 51,2% больных [16].

Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы имеет ряд генетических и морфологических особенностей, определяющих его агрессивное течение и химиорезистентность. Так, в опухоли поджелудочной железы у 1 пациента в среднем выявляется 63 генетических альтерации, которые являются ключевыми для 12 сигнальных путей. При этом сигнальный путь EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK активен практически у всех пациентов, в первую очередь за счет наличия активирующих мутаций в гене KRAS, которые встречаются, по разным данным, у 75-95% больных [17]. Наличие таких мутационных нарушений, встречающихся практически у всех пациентов, делает рак поджелудочной железы отличной моделью для изучения роли циркулирующей в крови опухолевой ДНК (цДНК), выделение которой основано именно на выявлении мутантных аллелей в циркулирующей в плазме крови ДНК. Последняя может служить не только информацией о генетических нарушениях в опухоли, но и тестом на наличие резидуального заболевания после хирургического лечения и источником информации о возможной гетерогенности и клональной эволюции опухоли. В постерной сессии конгресса ASCO 2017 года наиболее примечательными явились три работы, посвященные именно цДНК при раке поджелудочной железы. Catenacci с соавторами провели молекулярный профайлинг (секвенирование горячих регионов 34 генов) ДНК плазмы крови 113 больных метастатическим раком поджелудочной железы, ранее не получавших системной терапии. Исследователи обнаружили, что любые генетические нарушения встречаются у 88% пациентов, медиана числа мутированных генов составила 2 (от 1 до 5), мутация в гене KRAS выявлена у 80% больных, из них в сочетании с мутацией в гене TP53 – у 86%. При этом одновременно наличие мутаций в трех генах: KRAS, TP53, CDK2NA отмечено у 16% пациентов [18]. Все это говорит о возможности применения теста по оценке цДНК у больных раком поджелудочной железы. Bahary с соавторами провели молекулярный анализ 62 генов первичной опухоли и цДНК у 78 больных метастатическим раком поджелудочной железы, ранее не получавших системной терапии, сравнив диагностические способности трех разных молекулярных тестов. Выявленные различия в частоте мутаций в генах цДНК и первичной опухоли нельзя объяснить только методом анализа, вероятно, есть биологические механизмы, пришли к заключению авторы работы [19]. Lee с соавторами оценили способности цДНК в качестве маркера резидуальной опухоли при раке поджелудочной железы. Исследователи изучили наличие цДНК (по технологии секвенирования последнего поколения гена KRAS) до и после радикальной операции у 119 больных раком поджелудочной железы. У 55% пациентов были выявлены мутации в гене KRAS в цДНК: при 1 ст. – у 42,9%, при 2 ст. – у 54,5%, при 3 ст. – у 50%, при 4 ст. – у 100%. При этом наличие цДНК после операции явилось крайне неблагоприятным прогностическим признаком, увеличивающим относительный риск прогрессирования болезни более чем в 6 раз (ОР 6,93; p=0,006), при медиане выживаемости без прогрессирования 8 месяцев [20]. Результаты перечисленных работ показывают перспективность изучения цДНК и при раке поджелудочной железы.

Продолжая разговор о резектабельных стадиях рака поджелудочной железы, мы не можем не упомянуть об эффективности послеоперационного лечения и не коснуться такого спорного вопроса, как необходимость проведения адъювантной химиолучевой терапии (ХЛТ). Тем более имея в наличии результаты метаанализа 9 рандомизированных исследований, показавших отсутствие статически значимого улучшения общей выживаемости при применении только ХЛТ в сравнении с наблюдением (ОР 0,91; 95% CI 0,55-1,46). Сочетание ХЛТ с адъювантной химиотерапией фторурацилом или гемцитабином определило снижение риска смерти на 46% и 56% соответственно. Однако небольшое количество больных не позволило подтвердить статистическую значимость различий. Аналогичные результаты были получены и при сравнении сочетания химиотерапии и ХЛТ с только адъювантной химиотерапией (ОР 0,65; 95% ДИ 0,14-2,70) [21]. Анализ результатов послеоперационного лечения 31 348 больных раком поджелудочной железы национальной базы данных США по онкологическим заболеваниям (NCDB), получавших лечение с 2004 по 2013 годы, показал, что медианы продолжительности жизни в группах химиотерапии, химиотерапии с ХЛТ и наблюдением составили 22,5, 23,7 и 14 мес. соответственно. Поданализ результатов исследования выявил, что добавление к адъювантной химиотерапии ХЛТ было эффективно только в случаях наличия положительных краев резекции или при наличии метастазов в регионарных лимфатических узла: ОР = 0,88 (0,79-0,98) и 0,89 (0,85-0,94) соответственно, и особенно при сочетании обоих неблагоприятных факторов – ОР=0,79 (0,73-0,85). Назначение ХЛТ без адъювантной химиотерапии оказалось неэффективным подходом [22].

Морфологической особенностью рака поджелудочной железы, определяющей его радио- и химиорезистентность, является выраженный стромальный компонент опухоли. Последний приводит к дефициту сосудистой сети в опухоли, что затрудняет проникновение препаратов к опухолевым клеткам. Для преодоления данной аномалии разрабатываются различные подходы, один из которых – стабилизация химиопрепарата молекулами альбумина – нашел свое применение в клинической практике – комбинация nab-паклитаксела и гемцитабина. Лечение препаратом nab-паклитаксел вызывало истощение стромы, способствовало обогащению опухоли кровеносными сосудами и улучшало ее васкуляризацию, что в свою очередь способствовало лучшему проникновению гемцитабина в опухолевые клетки [23]. Интересно отметить, что введение nab-паклитаксела за сутки до гемцитабина было ассоциировано с улучшением медианы выживаемости без прогрессирования (5,8 мес. против 4 мес., p<0,05) и частоты объективных эффектов (50% против 33%, p=0,06) в сравнении с классическим последовательным введением обоих препаратов в один день [24]. Однако это требует подтверждения в исследованиях III фазы. Другой подход преодоления стромальной защиты опухоли – непосредственное разрушение компонентов стромы с помощью пегилированной формы фермента гиалуронидазы (PEGHPH20). В предклинических экспериментах было показано улучшение проникновения nab-паклитаксела и гемцитабина к опухолевым клеткам в сочетании с PEGHPH20 [25]. В июне 2017 года были представлены результаты рандомизированного исследования II фазы по сравнению эффективности и токсичности комбинации nab-паклитаксела с гемцитабином с или без PEGHPH20 у 279 больных метастатическим раком поджелудочной железы в первой линии лечения. Отмечено улучшение выживаемости без прогрессирования при сочетании химиотерапии с PEGHPH20: ОР 0,73, р=0,048. При этом наилучшие показатели от применения режима были достигнуты среди пациентов с высоким уровнем гиалоурановой кислоты в опухоли: ОР 0,51, р=0,048. В настоящее время проходит набор пациентов в исследование III фазы. Следует подчеркнуть, что в исследовании II фазы было отмечено большое число тромбозов и тромбоэмболических осложнений, что потребовало изменения протокола исследования по обязательному профилактическому назначению низкомолекулярных гепаринов в обеих группах сравнения [26].

Гепатоцеллюлярный рак

Не менее печальные результаты лечения отмечаются и при распространенном гепатоцеллюлярном раке. До последнего времени в арсенале химиотерапевта был только один лекарственный препарат, доказавший свою эффективность, – мультитирозинкиназный ингибитор сорафениб. В 2016 году были представлены результаты исследования еще одного препарата данной группы – регорафениба, показавшего свою эффективность во второй линии лечения в сравнении с плацебо [27]. Это явилось своеобразным прорывом в терапии данной нозологии. В 2017 году на конгрессе ASCO были озвучены результаты нескольких позитивных исследований, которые расширят спектр препаратов в руках химиотерапевта в лечении гепатоцеллюлярного рака.

Тирозинкиназный ингибитор ленватиниб, как и сорафениб с регорафенибом, способен блокировать работу семейства рецепторов к сосудисто-эндотелиальному фактору роста (VEGFR), а также активен в отношении рецепторов к фактору роста тромбоцитов (PDGFR), рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), RET и c-kit. Тем самым он предотвращает неоангиогенез в опухоли, ограничивает пролиферацию и выживание опухолевых клеток. В исследовании II фазы применение ленватиниба во второй линии лечения распространенного гепатоцеллюлярного рака было ассоциировано с достижением медианы продолжительности жизни в 18,5 месяца [28]. Поэтому неудивительно, что в исследовании III фазы в сравнении с сорафенибом в первой линии лечения препарат доказал свою не меньшую эффективность по такому критерию, как медиана продолжительности жизни: 13,6 и 12,3 месяца соответственно (ОР 0,92; 95%ДИ 0,79-1,06). При этом он оказался эффективнее сорафениба в отношении медианы выживаемости без прогрессирования (7,4 против 3,7 месяца, ОР 0,66, p<0,05) и частоте объективных эффектов (24% против 9%, p<0,001). При этом не получено различий между сравниваемыми препаратами ни по частоте побочных явлений 3-4 степени, ни по числу больных, завершивших лечение по токсичности, ни по числу больных, получавших вторую линию терапии [29].

Однако не все так позитивно в отношении ингибиторов тирозинкиназ при гепатоцеллюлярном раке. Применение ингибитора тирозинкиназы c-met (рецептор к фактору роста гепатоцитов) показало первоначально хорошие результаты среди больных распространенным раком печени во второй линии лечения в сравнении с плацебо в рамках рандомизированного исследования II фазы, особенно среди пациентов с высокой экспрессией c-met в опухоли: медиана продолжительности жизни составила 7,2 против 3,8 месяца в группе тивантиниба и плацебо соответственно (ОР 0,38; р=0,01) [30]. В исследовании же III фазы среди больных с высокой экспрессией c-met при прогрессировании или при непереносимости сорафениба исследуемый препарат оказался не лучше плацебо. Медиана продолжительности жизни в группе тивантиниба составила 8,4 месяца против 9,1 месяца в группе с плацебо (ОР 0,97; р=0,81) [31].

Попытка замены сорафениба терапией радиоизотопом иттрия (Y90) при местно-распространенном гепатоцеллюлярном раке в рамках III фазы исследования привела к увеличению частоты объективных эффектов (16,5% против 1,7%; р<0,05). Однако имелась тенденция к ухудшению общей выживаемости: медиана продолжительности жизни в группе с Y90 составила 8,54 месяца против 10,58 месяца в группе с сорафенибом (ОР 1,17; р=0,2) [32]. Причину таких результатов, по мнению исследователей, необходимо искать в том, что 28,6% больных, рандомизированных в группу радиоизотопной терапии, не получили в итоге запланированного лечения. Также медиана времени с момента рандомизации до введения Y90 составила 21 день, тогда как в группе с сорафенибом только 3 дня. Все это показывает, как неадекватное планирование и проведение исследования может явиться причиной препятствия внедрению в клинику потенциально эффективного подхода при гепатоцеллюлярном раке.

Еще одним терапевтическим подходом, активно изучаемым при гепатоцеллюлярном раке, является применение ингибиторов иммунных чекпоинтов. На конгрессе в США представлены результаты II фазы исследования ниволумаба у 262 больных распространенным гепатоцеллюлярным раком. Пациенты включались с прогрессированием болезни после первой линии или при ее непереносимости, также разрешалось включать в исследование пациентов, ранее не получавших системную терапию. При медиане наблюдения 12,9 месяца среди пациентов, не получавших сорафениб, частота объективных эффектов составила 23%, среди леченных больных – 16%. Одногодичная общая выживаемость составила 73% и 58% соответственно. Эффекты регистрировались независимо от этиологии гепатоцеллюлярного рака и независимо от экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками [33].

Применение монотерапии дурвалумаба (анти-PD-L1 антитела) у 40 больных распространенным гепатоцеллюлярным раком привело к объективному эффекту у 10% пациентов, а одногодичная общая выживаемость составила 56,4%, что сопоставимо с данными по ниволумабу. Однако следует отметить, что эффект дурвалумаба реализовался преимущественно при гепатоцеллюлярном раке, ассоциированным с вирусом гепатита С: частота объективных эффектов – 25%, одногодичная общая выживаемость – 83,3% [34]. При сочетании дурвалумаба с тремилимумабом (анти-CTLA-4 антителом) во всей группе пациентов эффективность не изменилась: объективный эффект – 15%, одногодичная общая выживаемость – 57,5%. Однако кардинально поменялся спектр больных, ответивших на лечение: среди HCV или HBV ассоциированного гепатоцеллюлярного рака не было зарегистрировано ни одного объективного эффекта. Только среди неинфицированных пациентов удалось достичь 30% эффектов [35]. Полученные результаты говорят о возможном отличии в эффективности среди анти-PD-1 анти-PD-L1 антител, которая может быть обусловлена не только органоспецифичностью опухоли, но и этиологическими причинами развития злокачественного новообразования.

Холангиоцеллюлярный рак

Еще одной опухолью гепатобиллиарной зоны, для которой характерен неблагоприятный прогноз течения заболевания, является рак желчных протоков. Проведение только хирургического лечения при операбельных стадиях рака желчного пузыря, рака внутрипеченочных или внепеченочных желчных протоков ассоциировано с медианой продолжительности жизни в 28 месяцев [36]. Таким образом, вопрос о послеоперационном лечении данной группы больных является крайне актуальным. Если посмотреть на рекомендации национальной специализированной противораковой сети США (NCCN), то на усмотрение онкологов предлагается наблюдение за пациентом или назначение адъювантной химиотерапии или химиолучевого лечения. Такие расплывчатые рекомендации являются отражением недостаточной доказательной базы. Поэтому и любые клинические исследования, посвященные адъювантному лечению при раке желчных протоков, являются эксквизитными и требующими обязательного рассмотрения в таких статьях.

Анализ результатов послеоперационного лечения 4 830 больных раком желчного пузыря национальной базы данных США по онкологическим заболеваниям (NCDB), получавших лечение с 2004 по 2014 годы, показал, что медианы продолжительности жизни в группах химиотерапии, химиотерапии с ХЛТ и наблюдением составили 25,8, 27,8 и 29 мес. соответственно. При этом понятно, что послеоперационное лечение чаще назначалось пациентам с неблагоприятными факторами прогноза. При стратификации же по основным прогностическим факторам не получено различий в показателях общей выживаемости среди пациентов, кто после R0/R1 резекций был оставлен под динамическим наблюдением, и пациентов, кому назначалась адъювантная химиотерапия как при стадиях pT1b, pT2, так и при pT3. В то же время адъювантная химиолучевая терапия сохраняла преимущество перед наблюдением в выживаемости пациентов. Однако подчеркнем, исследование носило ретроспективный характер [37].

В январе 2017 года были представлены негативные результаты применения адъювантной химиотерапии по схеме GEMOX (гемцитабин+оксалиплатин) в сравнении с наблюдением. Медиана продолжительности жизни в группе наблюдения составила 22 месяца против 33 месяцев в группе химиотерапии (ОР 0,83; р=0,31). Возможно, такие результаты были связаны с недостаточной мощностью проведенного исследования: было включено только 196 больных [38].

Primrose с соавторами в июне 2017 года представил результаты сравнения адъювантной химиотерапии капецитабином (2500 мг/м2 в сутки 1-14 дни, 1 неделя перерыв, 8 курсов) в сравнении с наблюдением у 447 больных после хирургического лечения по поводу холангиоцеллюлярного рака. Медиана продолжительности жизни в группе адъювантной химиотерапии составила 53 месяца (95%ДИ 40 – не достигнута), в группе наблюдения – 36 месяцев (95% ДИ 30-45 месяцев). При регрессионном анализе Cox с учетом факторов минимизации (статус лимфоузлов, степень злокачественности, пол) ОР составило 0,71 (95% ДИ 0,55-0,92; р<0,01) [39]. Таким образом, в стандартах лечения резектабельных стадий холангиоцеллюлярного рака появилась доказанная по результатам рандомизированного исследования III фазы адъювантная терапия капецитабином в монорежиме.

На протяжении последних 10 лет рекомендации по лечению метастатического рака желчных протоков остаются без изменения в виде возможного назначения различных комбинаций трех химиопрепаратов – гемцитабина, фторпиримидинов и препаратов платины (nccn.org). Как и при других опухолях, перспективные разработки новых противоопухолевых препаратов при холангиоцеллюлярном раке базируются на молекулярно-генетических подтипах заболевания. Так, Farshidfar с соавторами в рамках проекта TCGA выделяет несколько вариантов рака желчных протоков. Авторы отметили, что у 21% больных в опухоли определяется мутация в гене FGFR2 [40]. Соответственно и ингибиторы данного рецептора должны потенциально обладать противоопухолевой активность. На конгрессе ASCO 2017 были представлены результаты двух работ по оценке противоопухолевой активности пан-FGFR ингибиторов при химиорефрактерном холангиоцеллюлярном раке с наличием альтераций в генах FGFR. Оба препарата, и эрдафитиниб, и ARQ087, показали схожую эффективность: частота объективных эффектов составила 27,3% и 20%, контроль болезни был достигнут у 53% и 66% пациентов соответственно. Токсичность 3 степени была зарегистрирована у 6-18% больных и была представлена стоматитом, астенией и повышением трансаминаз печени [41, 42].

По результатам работы Farshidfar с соавторами активность MAPK сигнального пути отмечается у 3-5% больных холангиоцеллюлярным раком [40], что явилось обоснованием к изучению ингибиторов МЕК при данной нозологии. Однако в рандомизированном исследовании II фазы назначение траметиниба (МЕК ингибитор) во второй линии оказалось по эффективности хуже, чем монотерапия фторпиримидинами. Медиана продолжительности жизни в группе траметиниба составила 4,3 месяца против 8 месяцев (ОР 2,2; р=0,05) [43].

Наиболее частый молекулярный подтип холангиоцеллюлярного рака составляют опухоли с альтерациями в гене IDH1, кодирующем фермент изоцитрат дегидрогенеаза – компонента цикла Кребса метаболизма глюкозы – на этапе превращения изоцитрата в α-кетоглуторат. Также к этому подтипу относятся опухоли без мутации в гене IDH1, но с экспрессионным профилем, аналогичным опухолям с мутацией в данном гене [40]. В исследовании I фазы с ингибитором данного фермента у химиорефрактерных больных холангиоцеллюлярным раком с мутацией в гене IDH1 только у 6% пациентов отмечался объективней эффект, контроль болезни был достигнут у 62%, показатель 6-месячной выживаемости без прогрессирования составил 40% [44].

Что же касается эффективности обычной химиотерапии при опухолях желчных протоков, то тут оптимизм внушают результаты применения в первой линии терапии трехкомпонентной комбинации во II фазе исследования (n=33) гемцитабина в дозе 800 мг/м2, nab-паклитаксела в дозе 100 мг/м2 и цисплатина в дозе 25 мг/м2. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,4 месяца, продолжительности жизни не достигнута, одногодичная общая выживаемость – 66,7, объективный эффект зарегистрирован у 33% пациентов [45]. В то же время комбинация гемцитабина только с nab-паклитакселом оказалась неэффективной: медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,5 месяца, продолжительности жизни – 10,3 месяца [46].

Рак толстой кишки

На ежегодном конгрессе ASCO в 2017 году также были представлены результаты исследований, существенно меняющие клинические подходы в практической онкологии. По результатам исследования MOSAIC нам известно, что комбинация оксалиплатина со фторпиримидинами в течение 6 месяцев послеоперационного лечения снижает риск прогрессирования на 23%, а риск смерти в течение 10 лет на 15% (р=0,04) в сравнении с монотерапией фторпиримидинами. При этом данный эффект реализуется только при III стадии болезни, при II стадии с факторами риска добавление оксалиплатина ко фторпиримидинам улучшает выживаемость без признаков болезни, но не продолжительность жизни. Но и при III стадии эффект от оксалиплатина при поражении метастазами менее 4 лимфоузлов (N1) также неоднозначен [47]. При этом статистически значимое улучшение общей выживаемости начинает наблюдаться, только если пациенту проводится 3 месяца терапии [48]. Необходимость дальнейшего продолжения химиотерапии до 6 месяцев также не была до конца ясна. Все эти вопросы определили необходимость проспективного сравнения 3 и 6 месяцев терапии комбинацией оксалиплатина и фторпиримидинов (режимы FOLFOX и XELOX) при II стадии с факторами риска и III стадии рака толстой кишки. Объединенный анализ 6 рандомизированных исследований, посвященных данному вопросу, включивший 12 834 пациента, показал, что среди всех пациентов 3-летняя выживаемость без признаков болезни в группе 6 месяцев терапии составила 75,5%, в группе 3 месяцев лечения – 74,6% (ОР 1,07; 95% ДИ 1,0-1,15). И хотя графики выживаемости были практически одинаковыми, согласно дизайну исследования равенства доказать не удалось (верхняя граница 95% ДИ не должна была превышать 1,12). В то же время такое количество больных позволило провести запланированные поданализы по стадии заболевания (T1-3N1 против T4 или N2) и по характеру лечения (FOLFOX против XELOX). Исследователи отметили, что при стадии T1-3N1 проведение 3 месяцев терапии режимом XELOX снижало риск прогрессирования на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,71-1,01) в сравнении с 6 месяцами терапии, полностью выполнив статистические условия неменьшей эффективности. Таких данных не было достигнуто, если применялся режим FOLFOX. Тогда как при показателях Т4 или N2 3 месяца терапии проигрывали по эффективности 6 месяцем лечения независимо от применяемого режима. В любом случае проведение 3 месяцев терапии было менее токсично, чем 6 месяцев лечения, особенно в отношении периферической полинейропатии, характерной для оксалиплатина [49]. Полученные результаты в полной мере определят изменения в национальных рекомендациях по назначению адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки.

Все чаще встречаются пациенты, которым назначают проведение ПЭТ/КТ исследования в виде процедуры наблюдения. В этой связи нельзя обойти результат проспективного рандомизированного исследования сравнения применения ПЭТ/КТ 1 раз в 6 месяцев и стандартного варианта наблюдения за 232 больными раком толстой кишки после радикальной операции не только после II-III стадии болезни, но и после резекции органов с метастазами. Оказалось, что медиана времени до возникновения нерезектабельного рецидива болезни было значимо меньше в группе ПЭТ/КТ – 7 месяцев против 14,3 месяца в группе стандартного наблюдения (р=0,016). При этом стоимость нового подхода была несравнимо выше [50]. Поэтому следует подчеркнуть, что применение ПЭТ/КТ в качестве метода наблюдения за больными, по крайней мерее при раке толстой кишки, является не только нецелесообразным, но и вредным.

В лечении метастатического рака толстой кишки за последний год значимых прорывов достигнуто не было, однако продолжается планомерная работа по поиску подгрупп пациентов, выигрывающих от тех или иных таргетных препаратов. В первую очередь это касается имплементации молекулярной классификации рака толстой кишки в результаты уже проведенных рандомизированных исследований. Напомним, что выделено 4 подтипа рака толстой кишки (CMS1, CMS2, CMS3, CMS4), которые характеризуются определенными клиническими и молекулярными отличиями (таблица 1). Также группы различаются и прогностически [51].

Таблица 1. Характеристика подтипов рака толстой кишки.

Подтип % Клинические характеристики Молекулярные характеристики
CMS1 13 Женский пол
Старший возраст
Правая половина толстой кишки
Микросателлитная нестабильность
Мутация в гене BRAF
Активация генов иммунного ответа
Большое число мутаций
CMS2 35 Левая половина толстой кишки Эпителиальный тип
Микросателлитная стабильность
Мутация в гене ТР53
Активация сигнального пути WNT/MYC
Высокая хромосомная нестабильность
CMS3 11 Эпителиальный тип
Гетерогенность по микросателлитной и хромосомной нестабильности
Мутация в гене KRAS
ГиперэкспрессияIGFBP2
CMS4 20 Молодой возраст
Стадия III-IV
Мезенхимальный тип
Хромосомная и микросателлитная нестабильность
Активация TGFβ/VEGF
ГиперэкспрессияNOTCH3
Неклассифицируемые опухоли 21 Иммунная и стромальная инфильтрация
Различная эпителиально-мезенхимальная активация

В исследовании FIRE3, где проводилось сравнение комбинаций FOLFIRI+цетуксимаб и FOLFIRI+бевацизумаб в первой линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки с диким типом гена KRAS, применение цетуксимаба было эффективным только в группе CMS4 [52]. В исследовании CALGB/SWOG 80405 аналогичного дизайна, но с различными режимами химиотерапии (FOLFOX/FOLFIRI) бевацизумаб был эффективнее при CMS1 подтипе. Различий в выживаемости больных других подтипов в зависимости от таргетного препарата получено не было [53]. Такой подход по отбору пациентов на терапию тем или иным таргетным препаратом в дальнейшем должен заменить деление пациентов по локализации первичной опухоли в правой и левой половине толстой кишки.

Рассматривая еще один спорный вопрос: нужно или нет продолжать анти-ангиогенные препараты во второй линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки, несмотря на прогрессирование при мутации в гене KRAS, введем небольшую преамбулу. В исследовании TML18147 продолжение терапии бевацизумабом и во второй линии лечения, несмотря на прогрессирование, значимо улучшило показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости на всей популяции больных раком толстой кишки и увеличило медиану выживаемости без прогрессирования во второй линии на 1,4 месяца при мутации в гене KRAS. Однако при проведении анализа общей выживаемости среди больных с мутацией в гене KRAS по сравнению с простой химиотерапией выигрыша получено не было (ОР 0,92; p=0,4969) [54]. В исследовании с другим антиангиогенным препаратом – рамуцирумабом (антитело к VEGFR2) – в комбинации с режимом FOLFIRI во второй линии терапии при прогрессировании на комбинации бевацизумаба и оксалиплатина эффект антиангиогенного воздействия реализовался независимо от мутационного статуса опухоли [55]. В июне 2017 года наконец-то были представлены недостающие результаты поданализа эффективности комбинации афлиберцепта (антитела к VEGFA, VEGFb и PlFG) с режимом FOLFIRI во второй линии терапии в зависимости от мутационного статуса генов RAS и BRAF в исследовании VELOUR. Оказалось, что имеется тенденция к влиянию мутационного статуса гена RAS на эффективность терапии афлиберцептом (p=0,13). То есть применение комбинации FOLFRI с афлиберцептом лучше FOLFIRI в группе дикого типа генов RAS (ОР 0,7), нежели при наличии мутаций в данных генах (ОР 0,93). Таким образом, все больше данных, что при мутации в генах RAS при прогрессировании на комбинации химиотерапии с бевацизумабом лучше переходить во второй линии на комбинацию FOLFIRI с рамуцирумабом, но не бевацизумабом или афлиберцептом, хотя это и требует проспективной валидации. Также следует отметить высокую эффективность режима FOLFIRI+афлиберцепт во второй линии терапии при мутации в гене BRAF: медиана продолжительности жизни составила 10,3 месяца против 5,5 месяца при комбинации FOLFIRI с плацебо (ОР 0,42; р=0,08) [56].

Касаясь темы мутации гена BRAF, отметим, что данный подтип рака толстой кишки характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом и медианой продолжительности жизни 10-12 месяцев. Молекулярные нарушения в опухоли толстой кишки с мутацией в гене BRAF определяют не только неэффективность терапии анти-EGFR антителами, но и безрезультативность монотерапии BRAF ингибиторами, в отличие от меланомы с аналогичной генетической аберрацией [57]. Проведенное проспективное рандомизированное исследование сравнения комбинации иринотекана и цетуксимаба против иринотекана с цетуксимабом и вемурафенибом показало необходимость блокады как минимум двух мишеней. Медиана выживаемости без прогрессирования при двойной комбинации составила всего 2 месяца против 4,4 месяца в группе с тремя препаратами (ОР 0,42; p<0,001) [58].

Следует отметить, что в арсенале химиотерапевта в скором времени появится еще один таргетный препарат, который можно будет применять в 3-й и последующих линиях терапии метастатического рака толстой кишки наряду с регорафенибом и TAS-102. В Китае была создана молекула, блокирующая в основном тирозинкиназы рецепторов к VEGF, получившая название фрукуинтиниб (fruquintinib). В рандомизированном проспективном исследовании III фазы, проведенном в Китае, среди больных метастатическим раком толстой кишки, получивших как минимум 2 линии терапии (назначение таргетных препаратов было необязательным), медиана продолжительности жизни в группе исследовательского препарата составила 9,3 месяца против 6,57 месяца в группе плацебо (ОР 0,65; р<0,001). По результатам исследования препарат был подан на регистрацию в КНР [59].

В заключение хотелось бы сказать, что с каждым годом удается повысить продолжительность жизни онкологических пациентов. Причем не только за счет внедрения препаратов иммунотерапевтического воздействия, которые, как становится понятным, не являются панацеей, тем более у больных опухолями ЖКТ, но и за счет появления новых таргетных и химиопрепаратов, оптимизации назначения схем лечения, правильного отбора больных на тот или иной вариант лечения.

Литература:

  1. Britten RA, Liu D, Tessier A, et al. ERCC1 expression as a molecular marker of cisplatin resistance in human cervical tumor cells. Int J Cancer. 2000 Sep 20; 89(5): 453-7.
    De Dosso S, Zanellato E, Nucifora M, et al. ERCC1 predicts outcome in patients with gastric cancer treated with adjuvant cisplatin-based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jul; 72(1): 159-65.
  2. Lenz H-J, Lee F-C, Yau L, et al. MAVERICC, a phase II study of mFOLFOX6-bevacizumab (BV) vs FOLFIRI-BV as first-line (1L) chemotherapy (CT) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Outcomes by tumor location and KRAS status. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3515).
  3. Iqbal S, McDonough S, Lenz H-J, et al. A randomized phase II pilot study prospectively evaluating treatment for patients based on ERCC1 for advanced/ metastatic esophageal, gastric, or gastroesophageal junction cancer: SWOG S1201. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4009).
  4. Stengel C, Newman SP, Leese MP, et al. Class III beta-tubulin expression and in vitro resistance to microtubule targeting agents. Br J Cancer. 2010 Jan 19; 102(2): 316-24.
  5. Cecchi F, Catenacci DVT, Schwartz S, et al. Predicting survival in gastric cancer patients randomized to docetaxel with mass spectrometric quantitation of TUBB3. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4068).
  6. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006 Jul 6; 355(1): 11-20.
  7. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med. 2007 Nov 1; 357(18): 1810-20.
  8. Noh SH, Park SR, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Nov; 15(12): 1389-96.
  9. Al-Batran S-E, Homann N, Schmalenberg H, et al. Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): A multicenter, randomized phase 3 trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004).
  10. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma.Nature. 2014 Sep 11; 513(7517): 202-9.
  11. Lee J, Kim ST, Mortimer PG., et al. VIKTORY trial: Report on AZD1775/paclitaxel in TP53 mutation (+) GC, selumetinib/paclitaxel in ras aberrant GC, AZD5363/paclitaxel in PIK3CA mt and biomarker negative, savolitinib/docetaxel in met (+), and vistusertib/paclitaxel in RICTOR(+) GC. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4024).
  12. Catenacci DVT, Rha SY, Bang Y-J, et al. Updated antitumor activity and safety of FPA144, an ADCC-enhanced, FGFR2b isoform-specific monoclonal antibody, in patients with FGFR2b+ gastric cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4067).
  13. Janjigian YY, Ott PA, Calvo E, et al. Nivolumab ± ipilimumab in pts with advanced (adv)/metastatic chemotherapy-refractory (CTx-R) gastric (G), esophageal (E), or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: CheckMate 032 study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4014).
  14. Fuchs CS, Doi T, Jang RW-J, et al. KEYNOTE-059 cohort 1: Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with previously treated advanced gastric cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4003).
  15. Bang Y-J, Muro K, Fuchs CS, et al. KEYNOTE-059 cohort 2: Safety and efficacy of pembrolizumab (pembro) plus 5-fluorouracil (5-FU) and cisplatin for first-line (1L) treatment of advanced gastric cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4012).
  16. Chau I, Bendell JC, Calvo E, et al. Ramucirumab (R) plus pembrolizumab (P) in treatment naive and previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: A multi-disease phase I study. J ClinOncol 35, 2017 (suppl; abstr 4046).
  17. Jones S, Zhang X, Parsons DW, et al. Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science. 2008 Sep 26; 321(5897): 1801-6.
  18. Catenacci DVT, Green E, Epstein M, et al. Molecular profiling of advanced pancreatic cancer (PC) patients from a phase I/II study using circulating tumor DNA. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4124).
  19. Bahary N, He J, Mark Bailey, Zhong S, et al. Genomic profiling of circulating tumor DNA (ctDNA) from patients (pts) with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4128).
  20. Lee B, Cohen J, Lipton LR, et al. Potential role of circulating tumor DNA (ctDNA) in the early diagnosis and post-operative management of localised pancreatic cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4101).
  21. Liao WC, Chien KL, Lin YL, et al. Adjuvant treatments for resected pancreatic adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013 Oct; 14(11): 1095-103.
  22. Wright JP, Schlegel C, Snyder RA, et al. Selective benefit of adjuvant chemoradiation in resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4122).
  23. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ, et al. Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 2011 Dec 1; 29(34): 4548-54.
  24. Corrie P, Qian W, Basu B, et al. A randomized phase II trial comparing different schedules of nab-paclitaxel (nabP) combined with gemcitabine (GEM) as first line treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4100).
  25. Provenzano PP, Cuevas C, Chang AE, et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell. 2012 Mar 20; 21(3): 418-429.
  26. Hingorani SR, Bullock AJ, Seery TE, et al. Randomized phase II study of PEGPH20 plus nab-paclitaxel/gemcitabine (PAG) vs AG in patients (Pts) with untreated, metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDA). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4008).
  27. Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase3trial. Lancet. 2017 Jan 7; 389(10064): 56-66.
  28. Ikeda K, Kudo M, Kawazoe S, et al. Phase 2 study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellularcarcinoma. J Gastroenterol. 2017 Apr; 52(4): 512-519.
  29. Cheng A-L, Finn RS, Qin S, et al. Phase III trial of lenvatinib (LEN) vs sorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4001).
  30. Santoro A, Rimassa L, Borbath I, et al. Tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomised, placebo-controlledphase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Jan; 14(1): 55-63.
  31. Rimassa L, Assenat E, Peck-Radosavljevic M, et al. Second-line tivantinib (ARQ 197) vs placebo in patients (Pts) with MET-high hepatocellular carcinoma (HCC): Results of the METIV-HCC phase III trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4000).
  32. Chow PHW, Gandhi M, Asia-Paciifc Hepatocellular Carcinoma Trials Group. Phase III multi-centre open-label randomized controlled trial of selective internal radiation therapy (SIRT) versus sorafenib in locally advanced hepatocellular carcinoma: The SIRveNIB study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4002).
  33. Crocenzi TS, El-Khoueiry AB, Yau TC, et al. Nivolumab (nivo) in sorafenib (sor)-naive and -experienced pts with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 040 study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4013).
  34. Wainberg v A, Segal NH, Jaeger D, et al. Safety and clinical activity of durvalumab monotherapy in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). J ClinOncol 35, 2017 (suppl; abstr 4071).
  35. Kelley RK, Abou-Alfa GK, Bendell JC, et al. Phase I/II study of durvalumab and tremelimumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): Phase I safety and efficacy analyses. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4073).
  36. Mavros MN, Economopoulos KP, Alexiou VG, Pawlik TM. Treatment and Prognosis for PatientsWith Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Surg. 2014 Jun; 149(6): 565-74.
  37. Kasumova GG, Tabatabaie O, Miksad RA, et al. Effect of adjuvant therapy on resected gallbladder adenocarcinoma: A propensity score matched analysis of national data. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e15669).
  38. Edeline J, Bonnetain F, Phelip JM, et al. Gemox versus surveillance following surgery of localized biliary tract cancer: Results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 225).
  39. Primrose JN, Fox R, Palmer DH, et al. Adjuvant capecitabine for biliary tract cancer: The BILCAP randomized study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4006).
  40. Farshidfar F, Zheng S, Gingras MC, et al. Integrative Genomic Analysis of Cholangiocarcinoma Identifies Distinct IDH-Mutant Molecular Profiles. Cell Rep. 2017 Mar 14; 18(11): 2780-2794.
  41. Soria J-C, Strickler JH, Govindan R, et al. Safety and activity of the pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor erdafitinib in phase 1 study patients (Pts) with molecularly selected advanced cholangiocarcinoma (CCA). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4074).
  42. Mazzaferro V, El-Rayes BF, Cotsoglou C, et al. ARQ 087, an oral pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in patients (pts) with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) with FGFR2 genetic aberrations. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4017).
  43. Kim RD, McDonough SL, El-Khoueiry AB, et al. SWOG S1310: Randomized phase II trial of single agent MEK inhibitor trametinib vs. 5-fluorouracil or capecitabine in refractory advanced biliary cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4016).
  44. Lowery MA, Abou-Alfa GK, Burris HA, et al. Phase I study of AG-120, an IDH1 mutant enzyme inhibitor: Results from the cholangiocarcinoma dose escalation and expansion cohorts. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4015).
  45. Shroff RT, Borad MJ, Xiao L, et al. A phase II trial of gemcitabine (G), cisplatin (C), and nab-paclitaxel (N) in advanced biliary tract cancers (aBTCs). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4018).
  46. Sahai V, Catalano PJ, Lubner SJ, et al. PrE0204: A multi-institutional, single arm, two-stage phase II trial of nab-paclitaxel and gemcitabine for first-line treatment of patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma – A PrECOG LLC study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4072).
  47. André T, de Gramont A, Vernerey D, et al. Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study. J Clin Oncol. 2015 Dec 10; 33(35): 4176-87.
  48. Tsai Y-J, Lin J-K, Chen W-S, et al. Adjuvant FOLFOX treatment for stage III colon cancer: how many cycles are enough? Springerplus. 2016; 5(1): 1318.
  49. Shi Q, Sobrero AF, Shields AF, et al. Three versus six months adjuvant oxaliplatin-based chemotherapy for patients with stage III colon cancer: The French participation to the International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy (IDEA) project. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA1).
  50. Sobhani I, Baumgaertner I, Itti E, et al. Colorectal cancer (CRC) patients surveyed by 18FDGPET-CT (PET-CT): An open-label multicenter randomized trial (NCT 00624260). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3520).
  51. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015 Nov; 21(11): 1350-6.
  52. Stintzing S, Wirapati P, Lenz H-J, et al. Consensus molecular subgroups (CMS) of colorectal cancer (CRC) and first-line efficacy of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab in the FIRE3 (AIO KRK-0306) trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3510).
  53. Lenz H-J, Ou F-S, Venook AP, et al. Impact of consensus molecular subtyping (CMS) on overall survival (OS) and progression free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3511).
  54. Kubicka S, Greil R, André T, et al. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings. Ann Oncol. 2013 Sep; 24(9): 2342-9.
  55. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with secondline FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 May; 16(5): 499-508.
  56. Wirapati P, Pomella V, Vandenbosch B, et al. Velour trial biomarkers update: Impact of RAS, BRAF, and sidedness on aflibercept activity. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3538).
  57. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А. Перспективы лечения больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Онкологическая колопроктология. 2014; 3: 9-16.
  58. Desai J, Markman B, Ananda S, et al. A phase I/II trial of combined BRAF and EGFR inhibition in patients (pts) with BRAF V600E mutated (BRAFm) metastatic colorectal (mCRC): The EViCT (Erlotinib and Vemurafenib in Combination Trial) study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3557).
  59. Li J, Qin S, Bai Y, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centered phase 3 trial comparing fruquintinib versus placebo plus best supportive care in Chinese patients with metastatic colorectal cancer (FRESCO). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3508).

Узнать больше о значимых событиях в онкологии 2017
можно на конференции «Запад» 7-9 июля 2017 г.