Новости онкологии

23.05.2017

Адъювантная химиотерапия у больных несеминомными опухолями яичка I стадии

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Герминогенные опухоли яичка относятся к числу крайне агрессивных заболеваний с возможностью отдаленного метастазирования на ранних этапах своего развития. Особой склонностью к метастазированию обладают несеминомы, к которым относятся эмбриональный рак, незрелая тератома, опухоли желточного мешка и хорионкарцинома. Данные морфологические варианты могут встречаться в чистом виде, но чаще в комбинации друг с другом или в сочетании с семиномой. Несеминомные опухоли яичка (НСОЯ) характеризуются продукцией опухолевых маркеров – альфа-фетопротеина (АФН) и хорионического гонадоторопина (ХГ), которые используются для диагностики заболевания и за мониторингом его состояния. В России отсутствуют данные о количестве больных, у которых герминогенные опухоли диагностируются на этапе I стадии (опухоль локализована только в яичке, отсутствуют отдаленные метастазы по данным обследования грудной и брюшной полости с помощью компьютерной томографии, произошла нормализация опухолевых маркеров АФП и ХГ после выполнения орхфуникулэктомии). У больных чистой семиномой I стадии после выполнения орхфуникулэктомии рекомендуется только наблюдение, так как риск прогрессирования составляет менее 20%.У больных НСОЯ риск прогрессирования после орхфуникулэктомии составляет 30%. Основным фактором, предсказывающим вероятность развития отдаленного прогрессирования, является факт наличия лимфоваскулярной инвазии в удаленной опухоли, которая встречается у 40-50% больных. Поэтому важно требовать от морфолога не только определение морфологии ГОЯ, но и описание наличия или отсутствия опухолевых эмболов в просветах лимфатических или кровеносных сосудов. При отсутствии лимфоваскулярной инвазии частота рецидивов заболевания у больных НСОЯ I стадии не превышает 20%. Таким больным рекомендуется наблюдение после выполнения орхфуникулэктомии. В случае наличия лимфоваскулярной инвазии риск прогрессирования составляет уже 50%, и в этом случае целесообразно проведение адъювантной химиотерапии.

Для больных I стадией показано следующий график и процедуры наблюдения [1]:

  • физикальный осмотр, опухолевые маркеры – ежемесячно в 1-й год, каждые 2 месяца во 2-й год, каждые 3 месяца в 3-й год, каждые 4 месяца в 4-й год, каждые 6 месяцев в 5-й год, далее ежегодно;
  • УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей – каждые 2 месяца в 1-й год, каждые 3 месяца – во 2-й год, каждые 4 месяца – в 3-й и 4-й годы, далее ежегодно.

В нашей стране наблюдение за больными НСОЯ при низком риске прогрессирования не всегда возможно в связи с отсутствием возможности выполнения необходимых диагностических процедур в лечебном учреждении или отказом больного в связи с отдаленным проживанием или рабочим графиком. В этом случае им также возможно проведение адъювантной химиотерапии как альтернативы наблюдению.

В качестве адъювантной химиотерапии еще недавно было рекомендовано проведение 2 курсов химиотерапии комбинацией BEP (цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни, этопозид 100 мг/м2 1-5 дни и блеомицин 30 мг в/в 1, 3, 5 дни, последующий курс на 22 день от начала предыдущего курса). У больных после адъювантной терапии частота прогрессирования составляет менее 5%. Однако проведение 2 курсов химиотерапии сочетается с серьезной токсичностью, как непосредственной (нейтропения, тромбоцитопения, тошнота и рвота), так и отдаленной (снижение слуха, периферическая нейропатия, нефротоксичность, снижение фертильности). Поэтому актуальной задачей представляется оценка эффективности одного курса BEP для профилактики рецидивирования.

В отделении клинической фармакологии было проведено исследование по оценке наблюдения и адъювантной химиотерапии у 134 больных I стадией НСОЯ. Был сделан вывод о возможности применения как динамического наблюдения, так и 2 курсов адъювантной ХТ по программе ВЕР. Первый подход в группе низкого риска (отсутствие лимфоваскулярной инвазии) ассоциирован с большей частотой рецидивов (27%), однако последующее лечение позволяет достичь 5-летней опухоль-специфичной выживаемости 96%, что сравнимо с группой адъювантной ХТ (98,7%). Всем больным с наличием лимфоваскулярной инвазии проводили адъювантную химиотерапию, и ни у кого из них не отмечено развитие рецидива при последующем наблюдении в течение 2 лет.

Наш опыт, полученный в ходе этой работы, а также исследования, проведенные другими группами, свидетельствуют о том, что проведение 2 курсов ХТ по программе ВЕР позволяет снизить риск рецидива до 0-2%, а ограниченный опыт использования одного курса ВЕР – до 0-4%. Прямое сравнение 1 и 2 курсов ВЕР никогда не проводилось и вряд ли когда либо будет проведено в связи с необходимостью включения большого числа больных, чтобы доказать отсутствие разницы между двумя подходами. Учитывая, что около 99% больных при обоих подходах будут излечены, 1 курс ВЕР представляется наиболее предпочтительным с точки зрения снижения риска поздней токсичности.

Поэтому столь ожидаемыми были исследования, проведенные в Великобритании, по оценке токсичности и эффективности одного курса BEP в качестве адъювантной терапии у больных I стадией НСОЯ с высоким риском (наличие лимфоваскулярной инвазии в опухоли) развития рецидива. Все больные после исключения диссеминации процесса получали один курс стандартной комбинации BEP с профилактическим назначением антибиотиков и Г-КСФ. Статистическая гипотеза предполагала, что исследование будет признано позитивным, если частота прогрессирования заболевания за 2 года наблюдения за каждым больным не превысит 5%.

В исследование было включено 246 больных, получивших лечение в различных онкологических клиниках Великобритании. При медиане наблюдения 39 мес. рецидив заболевания развился у 3 (1,3%) больных. Еще у 3 (1,3%) обнаружена растущая зрелая тератома, которая возникает вследствие успешно проведенного химиотерапевтического лечения субклинических метастазов. Большое внимание в данном исследовании было уделено оценке токсичности. Несмотря на введение Г-КСФ, частота нейтропении 3-4 степени составила 32%. Однако благодаря профилактике с включением Г-КСФ и антибиотиков частота фебрильной нейтропении была только 6,4%. У 20% больных отмечено снижение слуха в верхних частотных диапазонах, оцененное как 2 степень, и у 1 больного – как 3 степень. Другие проявления токсичности были минимальны. Таким образом, 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 97%, а 2-летняя общая выживаемость – 99%. На основании этого авторы исследования делают вывод, что один курс BEP эффективен в качестве адъювантной терапии у больных НСОЯ опухолями яичка I стадии с высоким риском прогрессирования в связи с наличием лимфоваскулярной инвазии в опухоли. Результаты данного исследования подтверждают, что один курс химиотерапии BEP показан для проведения адъювантной химиотерапии у больных НСОЯ I стадии.

Ключевые слова: герминогенные опухоли яичка, адъювантная химиотерапия, I стадия.

Литература:

  1. Трякин А.А., Гладков О.А., Матвеев В.Б., Моисеенко Ф.В., Полоцкий Б.Е., Проценко С.А.,Тюляндин С.А., Федянин М.Ю. Практические рекомендации по лекарственному лечению герминогенных опухолей у мужчин. Злокачественные опухоли 2016, №4, спецвыпуск 2, с.353-366.
  2. Бурова Е.А., Буланов А.А., Трякин А.А. с соавт. Лечение несеминомных герминогенных опухолей яичка I стадии. Онкоурология 2011, №1б, с.10-15.
  3. Huddart RA, Joffe JK, White JD, et al. 111: A single-arm trial evaluating one cycle of BEP as adjuvant chemotherapy in high-risk, stage 1 non-seminomatous or combined germ cell tumors of the testis. 2017 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 400. Presented February 16, 2017.