Новости онкологии

25.04.2017

О приоритетной роли радикальной операции в комбинированном и комплексном лечении больных плоскоклеточным раком полости рта

Деньгина Наталья Владимировна

Деньгина Наталья Владимировна,
Ульяновский онкологический диспансер,
Ульяновск


Плоскоклеточный рак является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью полости рта, а в целом к этой локализации относятся: опухоли слизистой губ, дна полости рта, щёк, дёсен, подвижной части языка, твёрдого нёба, а также ретромолярного треугольника. Увы, несмотря на их визуальную доступность, в ранней стадии эти опухоли выявляются лишь у трети больных. Подавляющее большинство на момент диагностики представляют собой местнораспространенный процесс с лимитом 5-летней выживаемости не более 50%. Безусловно, местнораспространные опухоли требуют серьезного, зачастую комплексного подхода к лечению, однако пальма первенства в данном случае принадлежит хирургическому методу, и активная разработка различных видов реконструктивных операций, позволяющих восстановить функцию органа и минимизировать косметический дефект, способствуют этому. Именно с операции принято начинать лечение больных с опухолями полости рта, а затем проводить адъювантное облучение либо химиолучевое лечение при наличии веских факторов риска локорегионарного рецидива. Наиболее типичная лечебная схема может выглядеть следующим образом (таблица 1).

Таблица 1. Группы риска и роль адъювантного облучения или химиотерапии
при плоскоклеточном раке полости рта (Huang, O’Sullivan, 2013) [1].

Плоскоклеточный рак полости рта
Низкий риск:
  • T1-T2
  • Негативный край резекции (≥5 мм)
  • Отсутствие лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ)
  • Отсутствие микроинвазии в мышцу
Промежуточный риск:
  • T3-T4
  • Близкий край резекции
  • ЛВИ+
  • Периневральная инвазия
  • Вовлеченные лимфоузлы без экстракапсулярного распространения
Высокий риск:
  • Позитивный край резекции
  • Экстракапсулярное распространение
Лечение:
  • Только хирургическое
Ожидаемый результат:
  • 5-летний локорегионарный контроль: >90% (только ретроспективные данные)
Лечение:
  • Послеоперационная лучевая терапия
Ожидаемый результат:
  • 5-летний локорегионарный контроль: ~78%
  • Преимущества (ПОЛТ vs. операция):
    • 30% разницы в безрецидивной выживаемости
    • 10% разницы в общей выживаемости (недостоверно)
Лечение:
  • Адъювантное химиолучевое лечение
Ожидаемый результат:
  • 5-летний локорегионарный контроль: ~80%
  • Преимущества (ХЛТ vs. ЛТ):
    • 28% разницы в ОВ
    • 42% разницы в локорегиональном контроле

Безусловно, резектабельность при местнораспространенных опухолях зачастую весьма сомнительна, в ряде случаев оперативное лечение невозможно по причине выраженной сопутствующей патологии или отказа больного. Однако если вести речь о потенциально резектабельных опухолях, возникает вопрос: имеет ли смысл проводить какое-либо неоадъювантное лечение с целью уменьшения опухолевого объема и обеспечения возможности проведения органосохраняющих вмешательств или даже подменять устоявшуюся комбинацию операция – послеоперационная лучевая или химиолучевая терапия самостоятельным радикальным химиолучевым методом при опухолях полости рта? В конце концов, плоскоклеточные карциномы, располагающиеся в паре-тройке сантиметров выше или ниже полости рта (в гортани или носоглотке), могут быть великолепно излечены с помощью только химиолучевого лечения, которое стало стандартным для данных локализаций. Этот факт, наряду с устоявшимся мнением, что проведение неоадъювантной лучевой или химиолучевой терапии более предпочтительно в плане комбинированного или комплексного лечения любых опухолей головы и шеи, видимо, лежит в основе убежденности многих российских радиотерапевтов в необходимости применения именно такой последовательности, в том числе и при опухолях полости рта. В этом мы смогли убедиться во время дискуссии на мастер-классе по оконтуриванию при опухолях головы и шеи. Крупный анализ от американских авторов, опубликованный 20 апреля 2017 года на сайте JAMA Otolaryngology-Head & Neck Surgery, демонстрирует нам свежие данные по этому вопросу [2].

Надо отметить, что в отношении опухолей полости рта крайне мало исследований высокого уровня доказательности, в основном публиковались ретроспективные работы. Рандомизированные исследования относятся в основном к 1990-м годам, а мета-анализов нет вообще. Практически все попытки отсрочить (или избежать) агрессивное хирургическое лечение опухолей данной локализации с помощью активного лучевого или даже химиолучевого лечения обернулись неудачей. В исследовании DOSAK 268 больных местнораспространенным плоскоклеточным раком полости рта или ротоглотки были рандомизированы в группы индукционной химиолучевой терапии с последующей операцией либо только хирургического лечения [3]. Несмотря на то, что риск локального рецидива в группе комплексного лечения был ниже (16% против 31%), общая выживаемость в группе только хирургического лечения оказалась статистически достоверно выше (72% против 81%).

В 2014 году итальянские авторы опубликовали отдаленные результаты мультицентрического рандомизированного исследования (в него включено 198 больных с плоскоклеточным раком полости рта Т2-4 N0-2) по определению эффективности и целесообразности индукционной химиотерапии (3 курса цисплатина с 5-фторурацилом) с последующей операцией и лучевой терапией по сравнению со стандартной схемой комплексного лечения c операцией на 1 этапе [4]. Срок наблюдения составил 11,5 лет, и за этот немалый промежуток времени авторами не было отмечено преимуществ индукционной химиотерапии ни в плане частоты локальных рецидивов и отдаленных метастазов, ни в отношении общей выживаемости, за исключением 22 из 82 (26,8%) оперированных больных из группы индукционной химиотерапии, у которых был достигнут полный патоморфологический ответ. Для них 10-летняя общая выживаемость составила 76,2% против 41,3% у больных без полного регресса опухоли (P=0,0004), однако подавляющее большинство этих пациентов имели ограниченный опухолевый процесс. Частота поздних осложнений была примерно одинакова в обеих группах, хотя у пациентов, начавших лечение с химиотерапии, реже были отмечены дисфагия 2 степени и фиброз.

Шотландское рандомизированное исследование [5] было закрыто раньше времени, продемонстрировав, что самостоятельная лучевая терапия – абсолютно не метод выбора для больных раком полости рта, и облучение должно быть применено на послеоперационном этапе. Общая выживаемость в группе комбинированного лечения с операцией на 1 этапе составила 53% против всего 11% в группе радикальной лучевой терапии. Наконец, в одном из наиболее поздних исследований Iyer et al. 2015 года [6] 119 больных резектабельным раком головы и шеи III/IV стадии, среди которых 27% составили именно пациенты с опухолями полости рта, были рандомизированы либо в традиционную группу операции с последующей лучевой терапией, либо в группу самостоятельного радикального химиолучевого лечения. В целом для всех больных преимущества в отношении общей выживаемости (45% против 35%) и раковоспецифической выживаемости (56% против 46%) были отмечены для группы стандартного лечения, хотя и без статистической достоверности. Что интересно, именно для подгруппы больных с плоскоклеточным раком полости рта эта разница в раковоспецифической выживаемости была не просто наиболее значительна (68% против 12%), но и статистически достоверна (р=0,038). Показатели выживаемости без отдаленных метастазов за 5 лет для них также были значительно и достоверно лучше в группе хирургического лечения (92% против 50%, р=0,05).

Вышеупомянутый анализ Spiotto et al. 2017 года [2] включает в себя наибольшее число больных с плоскоклеточным раком полости рта (6900 пациентов) III/IV стадии, пролеченных в период с 2004 по 2012 гг.; данные взяты из Национальной онкологической базы данных США. Для анализа больные были хорошо сбалансированы в группах по полу, возрасту, расовой принадлежности, наличию сопутствующих заболеваний и др.; кроме того, авторы намеренно исключили из анализа больных с потенциально нерезектабельными N3 и T4b опухолями во избежание некой предвзятости в суждении в отношении прогноза для группы химиолучевого лечения. Из всех больных 4809 прошли через операцию с последующей лучевой терапией (у половины из них облучение сочеталось с химиотерапией), а 2091 получали радикальное химиолучевое лечение.

Полученные результаты подтвердили данные более ранних, как рандомизированных, так и ретроспективных, исследований в отношении общей выживаемости больных плоскоклеточным раком полости рта, только на значительно большем количестве пациентов. Показатели общей выживаемости оказались выше в группе оперативного лечения как для всех больных в целом (3-летняя ОВ: 53,9% против 37,8%; разница – 16,1%; 95% CI 13,6-18,6%), так и при сопоставительном анализе по подгруппам больных со схожими клиническими данными (51,8% против 39,3%; разница – 11,9%; 95% CI 7,8-16,0%). Интересно, что комбинированное или комплексное лечение ассоциировалось с улучшенной выживаемостью среди больных с опухолями T3-T4a (3-летняя ОВ: 49,7% против 36,0%), но не с опухолями T1-T2 (59,1% против 53,5%).

Авторы также отметили, что поскольку показатели выживаемости оказались выше среди больных, оперированных в академических центрах с высоким уровнем хирургической подготовки специалистов, нежели у тех, кто был оперирован в менее крупных онкологических учреждениях, имеет смысл концентрировать этих сложных в хирургическом отношении пациентов именно в крупных центрах для прохождения оперативного этапа лечения.

Эти данные, несмотря на их ретроспективный характер, еще раз подтверждают крайне высокую необходимость адекватного, качественного радикального удаления первичного очага на первом этапе лечения больных плоскоклеточным раком полости рта с последующим адъювантным лучевым или химиолучевым лечением. Без сомнения, в случае местнораспространенного процесса операция зачастую может приводить к утрачиванию органа, значительным функциональным и косметическим дефектам. Как бы кощунственно это ни звучало, именно для этой категории больных сохранение органа не является главной целью, именно для них данный подход может быть оправдан и именно для них высочайшее мастерство хирурга и возможность проведения последующих реконструктивных операций, пожалуй, играют решающую роль. Другие лечебные опции (только лучевое или химиолучевое лечение) пока рассматриваются лишь как методы паллиативного воздействия при абсолютной невозможности операции на первом этапе.

Литература:

  1. Huang SH, O´Sullivan B. Oral cancer: Current role of radiotherapy and chemotherapy. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2013; 18(2): e233-40.
  2. Spiotto MT, Jefferson G, Wenig B, et al. Differences in Survival With Surgery and Postoperative Radiotherapy Compared With Definitive Chemoradiotherapy for Oral Cavity Cancer. A National Cancer Database Analysis. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery, published online April 20, 2017.
  3. Mohr C, Bohndorf W, Carstens J, Härle F, Hausamen JE, Hirche H, Kimmig H, Kutzner J, Mühling J, Reuther J, et al. Preoperative radiochemotherapy and radical surgery in comparison with radical surgery alone. A prospective, multicentric, randomized DOSAK study of advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity and the oropharynx (a 3-year follow-up). Int J Oral Maxillofac Surg. 1994; 23(3): 140-8.
  4. Bossi P, Lo Vullo S, Guzzo M, Mariani L, et al. Preoperative chemotherapy in advanced resectable OCSCC: long-term results of a randomized phase III trial. Annals of Oncology, 2014; 25: 462-466/
  5. Robertson AG, Soutar DS, Paul J, Webster M, Leonard AG, Moore KP, McManners J, Yosef HM, Canney P, Errington RD, Hammersley N, Singh R, Vaughan D. Early closure of a randomized trial: surgery and postoperative radiotherapy versus radiotherapy in the management of intra-oral tumours. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1998; 10(3): 155-60.
  6. Iyer NG, Tan DSW, Tan VK, Wang W, Hwang J, Tan N-C, Sivanandan R, Tan H-K., Lim WT, Ang M-K, Wee J, Soo K-C and Tan EH. Randomized trial comparing surgery and adjuvant radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in patients with advanced, nonmetastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 10-year update and subset analysis. Cancer. 2015; 121: 1599-1607.