ОНКОЛОГИЯ В ЦИФРАХ

  • По данным ВОЗ в последующие десятилетия будет диагностироваться до 22 млн. новых случаев рака в год, что выше по сравнению с 14 млн. в год в 2012 г. За это время количество смертей, связанных с раком, достигнет 70%. 7 из 10 смертей, связанных с раком, отмечаются в регионах с ограниченным доступом к скринингу и лечению рака – Африке, Азии, Центральной и Южной Америке.
  • Подсчитано, что в США в 2016 г. рак диагностирован у 1,7 млн. человек. В связи с ростом населения старшего возраста и изменением демографии к 2030 г. ожидается увеличение случаев рака до 2,2 млн. в год.
  • Сегодня 68% взрослых и 81% детей с диагнозом рак могут пережить 5-летний рубеж после диагноза. Это большое достижение по сравнению с 1970-ми годами, когда 5-летнюю выживаемость имели только 50% взрослых и 62% детей.

Инвестиции в исследования по изучению рака в США помогают онкологическим больным жить дольше и лучше:

  • Смертность от рака уменьшилась на 23% по сравнению с 1991 г.
  • С 2006 г. FDA одобрило более 90 новых препаратов
  • Количество выживших онкологических больных увеличилось до 14,5 млн. в 2016 г. по сравнению с 11,4 млн. в 2006 г.

Приоритетные направления ASCO

1. Генетическое тестирование: интеграция генетического консультирования и тестирования в клиническую практику с целью оценки риска, диагностики и планирования лечения, а также изучения генетических изменений в клетках рака под воздействием таргетной терапии. Наследственная предрасположенность обусловливает 5-10% злокачественных опухолей. За последний год некоторые страховые компании дали возможность онкологам выполнять генетическое тестирование своим пациентам. ASCO противостоит любой политике, которая препятствует необходимости использования генетических тестов или негативно влияет на помощь пациентам.

2. Увеличение использования вакцинации против HPV (вирус папилломы человека, ВПЧ) с целью профилактики рака шейки матки. В апреле 2016 г. ASCO выпустил заявление, призывающее членов Общества помочь запустить вакцинацию всех подростков и молодежи против рака шейки матки и других опухолей, что позволит спасти миллионы жизней. Journal of Clinical Oncology на основании проведенных исследований опубликовал заключение, в котором показаны существующие барьеры к использованию вакцинации против ВПЧ и выпустил рекомендации, помогающие увеличить охват вакцинации.

3. Расширение доступа к клиническим исследованиям. ASCO озабочено тем, что только 3% больных раком взрослого возраста участвуют в клинических исследованиях. Такой низкий процент участия не только сокращает доступ к новым воздействиям, которые иногда позволяют даже вылечить рак, но и ограничивает информацию о малых подгруппах больных, представляющих интерес для исследователей. ASCO направило в Министерство здравоохранения и социальных служб и в Национальный институт здоровья предложения, направленные на увеличение участия больных в клинических исследованиях. В сентябре 2016 г. ASCO выпустило требования для специалистов, проводящих исследования, регистрировать их, чтобы облегчить больным и организациям, оказывающим им помощь, доступ к информации о клинических исследованиях и дать возможность определять, подходит ли больной для участия в данном исследовании. Кроме того, исследователи должны давать более детальную информацию о результатах, включая информацию по побочным эффектам, на сайте ClinicalTrials.gov. Хотя это большой шаг вперед, требуется еще больше усилий, чтобы включать пациентов с низким социальным статусом, пожилых, из этнических и расовых меньшинств, поскольку в результатах лечения они представлены недостаточно. ASCO также предъявляет требования к страховой медицине MedicAid покрывать рутинные расходы на медицинскую помощь для участвующих в клинических исследованиях пациентов.

4. Надежное финансирование из федерального бюджета, которое необходимо продолжать для прогресса в исследованиях. ASCO призывает законодателей осуществлять инвестиции в поддержку исследований, проводимых Национальным институтом здоровья и Национальным институтом рака. Хотя в последнее десятилетие федеральное финансирование биомедицинских исследований было постоянным, но с поправкой на инфляцию бюджет Национального института здоровья был на 20% ниже в 2016 г. по сравнению с предыдущим десятилетием. Это ограничивает ученых в выполнении важных для миллионов людей исследований.

5. Важность обмена данными в клинической науке и практике. ASCO продолжает способствовать расширению функциональной совместимости электронных баз данных, которая позволяет идентифицировать, извлекать и использовать данные внутри и между электронными системами. Детальный обмен клинической информацией необходим для эффективной координации медицинской помощи. При поддержке ASCO был принят закон 21st Century Cures Act («Акт по лечению в 21-м веке»), который включает положения по улучшению функциональной совместимости баз данных, в том числе безопасный доступ, передачу, обмен ими, а также по использованию всей информации о здоровье с авторизованным доступом и запретом на блокирование информации.


Новости онкологии

19.04.2017

Достижения в клинической онкологии 2017:
ежегодный отчет ASCO

Владимирова Любовь Юрьевна Материал подготовлен
проф. Л.Ю. Владимировой,
Ростовский научно-исследовательский
онкологический институт,
Ростов-на-Дону




Уже 12 лет ASCO (American Society of Clinical Oncology, Американское общество клинической онкологии) представляет ежегодный отчет с целью осветить наиболее важные события и тенденции в области онкологии, а также предсказать будущие направления в исследованиях. В феврале 2017 г. профессор Даниел Ф. Хайес (Daniel F. Hayes), президент ASCO в 2016-2017 гг., опубликовал ежегодное послание президента и отчет о достижениях в клинической онкологии за прошедший год.

В своем послании доктор Хайес отметил, что год назад началась правительственная программа Cancer Moonshot*, «которая способствует прогрессу в борьбе с онкологическими заболеваниями. Эта инициатива активизировала сообщество ученых, определила содержание научного сотрудничества, подстегнула амбиции превзойти уже известные достижения».

«Когда 35 лет назад я начинал работать, – пишет доктор Д. Хайес, – я не мог представить всего того, что мы имеем сегодня. Сегодня мы выявляем рак раньше, используем более эффективное лечение, справляемся с побочными эффектами более эффективно и позволяем больным жить лучше, более качественной жизнью. Сегодня два из трех больных раком проживут по меньшей мере 5 лет после поставленного диагноза, что выше по сравнению с 1970-ми годами, когда это удавалось только одному из двух». Далее автор отмечает, что этому способствовали успехи в молекулярной онкологии. Но наилучшим достижением ASCO 2017 года доктор Хайес называет иммунотерапию 2.0.

Как считает президент ASCO, за последний год прошла новая «волна успеха в иммунотерапии», которая показала свою эффективность при широком спектре онкологических заболеваний, ранее считавшихся трудноизлечимыми. Теперь ученые занимаются определением биологических маркеров для поиска больных, у которых иммунотерапия будет наиболее эффективна.

Успехи ученых в фундаментальной, трансляционной и клинической онкологии были бы невозможны без волонтеров, участвующих в клинических исследованиях.

Далее отмечается, что приблизительно 30% исследований, представленных в докладе, были по крайней мере частично профинансированы из федерального бюджета, выделенного Национальному институту здоровья (National Institutes of Health, NIH) или Национальному институту рака (National Cancer Institute, NCI). В случае потери федеральных инвестиций, которые «уникальны по длительности и влиянию на десятилетия», будет невозможен дальнейший прогресс. В этот прогресс могут также внести свой вклад федеральные законодатели, которые помогут использовать большие массивы данных и улучшить качество оказания помощи для всех больных.

Далее в докладе освещены наиболее значимые клинические и научные достижения 2016 года, который ознаменовался достижениями в лечении широкого спектра опухолей. С ноября 2015 г. по октябрь 2016 г. FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило к применению 8 новых вариантов терапии и 12 новых показаний утвержденной ранее терапии (таблица 1). Разрешения на использование касаются иммунотерапии рака мочевого пузыря и множественной миеломы, таргетной терапии трудно поддающихся лечению рака легкого и почки, хронического лимфолейкоза, множественной миеломы. Новые показания расширили опции для лечения больных с меланомой, саркомой, ХЛЛ, лимфомами, нейроэндокринными опухолями, раком молочной железы, легкого, почки, головы и шеи. Кроме того, в 2016 г. FDA одобрило первый тест по жидкостной биопсии.

Содержание отчета определяется 20 экспертами в различных областях онкологии, которые готовят обзор главных событий, опубликованных и представленных на конференциях в течение года (с октября 2015 г. по октябрь 2016 г.). Достижения, освещенные в этом докладе, касаются всего спектра клинических исследований: профилактики, лечения, медицинской помощи больным, а также биологии опухоли.


Таблица 1. Противоопухолевая терапия, одобренная FDA с 1 ноября 2015 г. по 31 октября 2016 г.

Препарат Показания Дата одобрения
Новые варианты терапии
Осимертиниб
(Tagrisso, AstraZeneca)
Метастатический EGFR T790M-позитивный НМРЛ (согласно одобренному тесту FDA), с прогрессией во время или после терапии ингибиторами тирозинкиназ – EGFR блокаторами Ноябрь 2015 г.
Даратумумаб 
(Darzalex, Janssen Biotech)
Множественная миелома после трех и более предшествующих линий терапии, включая ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты, или заболевание с двойной рефрактерностью к ингибиторам протеасом и иммуномодулирующим препаратам Ноябрь 2015 г.
Иксазомиб
(Ninlaro, Takeda Pharmaceuticals Company)
В комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения множественной миеломы после одной и более предшествующих линий терапии Ноябрь 2015 г.
Нецитумумаб
(Portrazza, Eli Lilly)
В комбинации с гемцитабином и цисплатином для первой линии терапии метастатического плоскоклеточного НМРЛ Ноябрь 2015 г.
Алектиниб
(Alecensa, капс., Genentech)
ALK-позитивный метастатический НМРЛ, прогрессирующий на кризотинибе или при его непереносимости Декабрь 2015 г.
Венетоклакс
(Venclexta, таблетки, AbbVie Inc.)
ХЛЛ с делецией 17р, определяемым тестом, одобренным FDA, после одной и более предшествующих терапий Апрель 2016 г.
Кабозантиниб
(Cabometyx, Exelixis)
Распространенный ПКР после предшествующей антиангиогенной терапии Апрель 2016 г.
Атезолизумаб
(Tecentriq, Genentech)
Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак, прогрессирующий во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 мес. неоадьювантной или адьювантной терапии платиносодержащими препаратами Май 2016 г.
Новые показания утвержденной ранее терапии
Траметиниб (Mekinist, Novartis)
и Дабрафениб (Tafinlar, Novartis)
В комбинации для лечения резектабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K, определенной с помощью одобренного FDA теста Ноябрь 2015 г.
Ниволумаб
(Opdivo, Bristol-Myers Squibb)
Распространенный ПКР после предшествующей антиангиогенной терапии Ноябрь 2015 г.
Офатумумаб
(Arzerra, иньекции, Novartis)
Поддерживающая терапия больных с полным или частичным ответом после двух и более линий терапии по поводу рецидивирующего и прогрессирующего ХЛЛ Январь 2016 г.
Эрибулин
(Halaven, иньекции, Eisai)
Нерезектабельная или метастатическая липосаркома после предшествующего антрациклин-содержащего режима Январь 2016 г.
Палбоциклиб
(Ibrance, капс., Pfizer)
В комбинации с фулвестрантом для лечения гормон-рецептор-позитивного HER2-негативного распространенного или метастатического рака молочной железы, прогрессирующего на эндокринной терапии Февраль 2016 г.
Обинутузумаб
(Gazyva, иньекции, Genentech)
В комбинации с бендамустином после монотерапии обинутузумабом для лечения фолликулярной лимфомы, рецидивирующей после или при рефрактерности к ретуксимаб-содержащему режиму Февраль 2016 г.
Эверолимус
(Afinitor, Novartis)
Прогрессирующая нейроэндокринная опухоль ЖКТ или легкого с высокой дифференцировкой (нерезектабельная, местно-распространенная или метастатическая) Февраль 2016 г.
Кризотиниб
(Xalkori, Pfizer)
Метастатический НМРЛ с ROS1-положительной опухолью Март 2016 г.
Ленватиниб
(Lenvima, Eisai)
В комбинации с эверолимусом для распространенного ПКР после одной линии антиангиогенной терапии Май 2016 г.
Ниволумаб
(Opdivo, Bristol-Myers Squibb)
Классическая лимфома Ходжкина с рецидивом или прогрессией после аутологичной гемопоэтической трансплантации стволовых клеток и использования брентуксимаб ведотина (Adcetris, Seattle Genetics) после трансплантации Май 2016 г.
Тест на EGFR мутации v2
(Cobas, Roche)
Определение мутаций в гене EGFR делеции в 19 экзоне или замена в 21 экзоне (L858R) с целью определения больных метастатическим НМРЛ, подходящих для лечения эрлотинибом (Тарцева, Genentech) Июнь 2016 г.
Пембролизумб
(Keytruda, Merck)
Рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи с прогрессией во время или после платино-содержащей химиотерапии Август 2016 г.
Атезолизумаб
(Tecentriq, Genentech)
Метастатический НМРЛ, прогрессирующий во время или после платино-содержащей химиотерапии Октябрь 2016 г.

Иммунотерапия

В этом году ASCO назвало иммунотерапию 2.0 достижением года. Это признание растущей волны прогресса в применении при лечении рака иммунотерапии, которая позволила продлить и улучшить жизнь пациентов, у многих из которых было мало иных эффективных вариантов лечения. Более 100 лет ученые пытались подтолкнуть иммунную систему к борьбе с раком. Было испробовано большое количество стратегий, но только одна из них – блокирование иммунных контрольных точек – оказалась эффективной при различных вариантах рака. Иммунные контрольные точки являются специальными белками, которые действуют на иммунную систему как тормоз, позволяя иммунитету работать, когда нужно и сколько нужно. Они не дают иммунной системе проявлять гиперактивность, которая может привести к избыточному воспалению или аутоиммунному заболеванию.

Лечение с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек заставляет иммунную систему бороться с раком. С того момента, как в 2011 году ингибиторы иммунных контрольных точек показали удивительный эффект при распространенной меланоме, исследования в этой области стали развиваться необыкновенно быстро. За последний год FDA одобрило 5 новых показаний для использования ингибиторов иммунных контрольных точек: рак легкого, головы и шеи, мочевого пузыря, почки и лимфомы Ходжкина. Однако многие из больных этими опухолями совсем не отвечают на такую терапию, либо она дает лишь кратковременный эффект.

Следующим шагом является необходимость понять, почему на лечение отвечает меньше половины больных и почему улучшение, если оно происходит, может быть недолгим. В 2016 г. в нескольких докладах было показано, что некоторые характеристики пациента и опухоли (например, биомаркеры) могут предсказывать, каков будет результат иммунотерапии у конкретного больного. Например, оказалось, что некоторые опухоли с множеством генетических мутаций могут лучше отвечать на имеющиеся в настоящее время варианты иммунотерапии. Результаты новых исследований, опубликованных в 2016 году, способствуют выявлению пациентов, которым иммунотерапия даст наибольший эффект, и в то же время позволяют избавить других пациентов от высоких затрат на нее и побочных эффектов.

Кроме этого, проводятся исследования по комбинации иммунотерапии с другими видами лечения – лучевой и химиотерапией. Все это, характеризует новую фазу развития иммунотерапии – Иммунотерапия 2.0: расширение использования и отбор больных.

Прогресс в использовании ингибиторов иммунных контрольных точек

Иммунотерапия увеличивает отдаленные результаты выживаемости при распространенной меланоме. В 2016 г. были представлены данные об отдаленных результатах у 655 больных, включенных в исследование с пембролизумабом. Медиана выживаемости составила 23 месяца. Уменьшение опухоли отмечено у трети больных, с длительностью ответа более 1 года – у 44% больных. Аналогичные данные были продемонстрированы ранее в 2014 г. при лечении ниволумабом – двухлетняя выживаемость составила 43%. Для сравнения, ипилимумаб показал медиану выживаемости только 11,4 месяца. Продолжающиеся исследования комбинации различных ингибиторов иммунных контрольных точек показывают, что такой подход дает лучшие результаты, но при этом повышается их токсичность.

Кроме того, большое клиническое исследование по адъювантной иммунотерапии показало, что она увеличивает продолжительность жизни больных III стадии, которым возможно удалить первичную опухоль хирургическим путем. Большинство (≈60%) таких больных имеют рецидив меланомы в течение 4 лет после удаления. 5-летняя выживаемость составила 65% у больных, которым проведена адъювантная терапия ипилимумабом, и 54% – в группе плацебо. Без рецидива при сроке 5-летнего наблюдения прожили 41% больных против 30% в контроле, без метастазов – 48% против 39% соответственно. Однако доза ипилимумаба была примерно в 3 раза больше той, которая была одобрена FDA (10 мг/кг против 3 мг/кг). Выбор этой дозы был обусловлен тем, что в предыдущих исследованиях была показана ее большая эффективность, но была отмечена и более высокая токсичность. В этом исследовании 54% больных имели тяжелые побочные эффекты, 5 (1%) умерли из-за тяжелой токсичности, связанной с лечением. Результаты этого исследования заставляют тщательно взвешивать риск и пользу у каждого пациента при принятии решения по адъювантному лечению.

Ингибиторы PD-L1 помогают увеличить выживаемость при распространенном раке легкого. В 2016 г. были представлены данные большого исследования пембролизумаба в сравнении с доцетакселом у предварительно леченных больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с позитивным PD-L1 статусом. В общей популяции больных медиана выживаемости на пембролизумабе была 10,4 мес. против 8,5 мес. на доцетакселе. В группе PD-L1-позитивных (≥50%) больных медиана выживаемости была еще выше – 14,9 мес. против 8,2 мес. соответственно. Токсичность при лечении пембролизумабом была меньше по сравнению с химиотерапией доцетакселом (16% и 35% соответственно). Эти данные позволили одобрить пембролизумаб в качестве нового стандарта для лечения НМРЛ, а также побудили к обсуждению возможности тестирования на PD-L1 биомаркер в качестве предиктора ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек.

Кроме того, исследование пембролизумаба у больных с метастатическим НМРЛ PD-L1-позитивным статусом в качестве первой линии терапии показало большую эффективность по сравнению с химиотерапией, в отличие от ниволумаба, который в аналогичном исследовании свою эффективность не показал. Это демонстрирует необходимость тестировать первичных больных на PD-L1 и при высоком уровне этого показателя отдавать предпочтение иммунотерапии. В октябре 2016 г. FDA одобрило пембролизумаб для использования в первой линии лечения больных с распространенным PD-L1-позитивным НМРЛ.

Другой ингибитор иммунных контрольных точек – атезолизумаб – был одобрен FDA в 2016 г. в качестве опции у больных метастатическим НМРЛ после предшествующего лечения. Одобрение было основано на результатах двух исследований, которые продемонстрировали, что больные после лечения пембролизумабом живут дольше (13,8 и 12,6 месяцев соответственно) по сравнению со стандартной терапией доцетакселом (9,6 и 9,7 месяцев соответственно).

Все эти исследования показывают смену стандартов в лечении распространенного НМРЛ как в первой, так и во второй линии.

Первый за последние 30 лет новый вариант лечения рака мочевого пузыря. На протяжении нескольких десятилетий в лечении распространенного рака мочевого пузыря не было никакого прогресса, пока в мае 2016 г. FDA не одобрила иммунотерапию атезолизумабом. В основе этого одобрения лежало исследование у больных метастатическим уротелиальным раком после платиносодержащей первой линии химиотерапии. Ответ на атезолизумабе составил 15% в общей группе и 27% в группе больных с PD-L1-позитивным статусом.

Кроме того, в 2016 г. ученые представили обнадеживающие первые результаты двух клинических исследований пембролизумаба у больных с распространенным раком мочевого пузыря. Предлеченные пациенты жили на иммунотерапии дольше, чем после химиотерапии. Другое клиническое исследование показало, что пембролизумаб может быть эффективным и в первой линии терапии у больных с распространенным раком мочевого пузыря, которым невозможно провести химиотерапию цисплатином. Во всей группе вошедших в исследование больных уменьшение опухоли отмечено у 24%, в группе с высоким PD-L1-статусом – у 37%, из которых у 13% отмечена полная регрессия.

Иммунотерапия продлевает жизнь больным с рецидивами рака головы и шеи. Для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессией в течение 6 месяцев после химиотерапии нет вариантов лечения, которые продлили бы им жизнь. Однако в клиническом исследовании ниволумаба у этих больных было показано, что 1-годичная выживаемость после лечения ниволумабом была в 2 раза выше по сравнению с химиотерапией (36% против 17% соответственно). Медиана выживаемости была 7,5 месяца в группе ниволумаба и 5,1 месяца – в группе химиотерапии. Также были показаны преимущества иммунотерапии ниволумабом по показателям токсичности и качества жизни. Это позволило FDA одобрить ниволумаб для лечения больных с рецидивами и метастазами плоскоклеточного рака головы и шеи в ноябре 2016 г.

Сейчас продолжается исследование по комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Вместе с тем, пембролизумаб уже одобрен в лечении больных с рецидивами и метастазами рака головы и шеи.

Возможность замедлить прогрессирование рака яичников. Исследования, опубликованные в 2015 г. показали, что ниволумаб имеет эффективность у больных при рецидиве после платиносодержащей терапии. В исследовании, включавшем 20 женщин, трое (15%) имели уменьшение опухоли, шестеро (30%) – стабилизацию после лечения ниволумабом, у двух женщин отмечена полная регрессия, при этом одна из них имела резистентный к химиотерапии вариант светлоклеточной карциномы. Эти данные позволили продолжить исследования, которые помогут включить иммунотерапию в лечение рака яичников. Несколько идущих в настоящее время исследований изучают комбинацию ниволумаба с другой иммунотерапией у женщин с рецидивами рака яичников.

Лимфома Ходжкина частично чувствительна к лечению PD-L1 ингибиторами. В работах 2016 г. было показано, что генетические изменения, приводящие к избытку PD-L1 и PD-L2 молекул (полисомия, увеличение копий и амплификация), распространены у 97% первичных больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ). Эти генетические изменения позволяют понять, почему классическая ЛХ имеет более высокую чувствительность к PD-L1 ингибиторам по сравнению с другими видами рака. FDA одобрил ниволумаб для лечения ЛХ, т.к. в исследовании была показана возможность выхода в ремиссию у 53 (66%) больных, с полной ремиссией у 7 больных из 80. В другом исследовании пембролизумаб был эффективен у больных с резистентными и рецидивными ЛХ: из 31 больного 20 вышли в ремиссию, 5 – в полную, длительность ответа была более 24 недель. Это позволило FDA одобрить пембролизумаб в апреле 2016 г. для лечения рецидивов ЛХ. Продолжаются исследования комбинации ниволумаба с брентуксимабом ведотином и ипилимумабом, а также пембролизумаба при лечении других гематологических заболеваний и множественной миеломы.

Критерии отбора больных для иммунотерапии

Высокая стоимость и побочные эффекты иммунотерапии обуславливают необходимость определения, кому из больных она принесет наибольшую пользу. Поиск биомаркеров пока только начался. Показано, что при наличии высокого уровня PD-L1 следует ожидать ответа на ингибиторы PD-L1. Однако при ряде опухолей, таких как рак яичников и меланома, связь между PD-L1 и ответом на PD-L1-ингибиторы не очень ясна. В отдельных исследованиях, включая некоторые варианты рака легкого, даже при низком уровне маркера PD-L1-ингибиторы были эффективны.

Большой проблемой является недостаточная стандартизация анализов на маркеры PD-1и PD-L1. Неясно, какой анализ и реагенты являются оптимальными и нужно ли исследовать клетки опухоли или кроме опухоли учитывать иммунные клетки в окружающей строме. Более того, даже при использовании анализа и реакции по одному и тому же методу имеются отличия в срезах опухоли.

Кроме того, ученые также занимаются изучением причин того, что ответившие на лечение опухоли вновь начинают прогрессировать. Пилотное исследование больных меланомой показало, что мутирование определенных генов, связанных с иммунной системой, может быть причиной развития резистентности к блокаторам PD-L.

Ингибиторы иммунных контрольных точек имеют выраженную эффективность при гипермутированных опухолях

Считается, что опухоли с большим количеством мутаций чувствительны к ингибиторам иммунных контрольных точек. Наиболее подходящим объяснением является то, что опухоли с большим количеством мутаций синтезируют множество патологических белков (антигенов), которые распознаются иммунной системой как чужеродные. Существуют различные тесты для оценки мутационной нагрузки. Опухоли с большим количеством мутаций, так называемые гипермутированные раки, главным образом появляются при курении (рак легкого, головы и шеи, мочевого пузыря) или при ультрафиолетовом воздействии (например, меланома или рак головы и шеи). Поэтому неудивительно, что именно эти опухоли в клинических исследованиях оказались чувствительными к иммунотерапевтическому воздействию. Также ученые показали, что иммунотерапия может быть эффективна при опухолях у больных с генетическими нарушениями (например, недостаточность репарации ошибочно спаренных оснований, mismatch repair (MMR) deficiency).

Колоректальный рак. Клиническое исследование показало, что 4 из 10 больных колоректальным раком с MMR-недостаточностью ответили на пембролизумаб, тогда как из 18 больных при отсутствии MMR-недостаточности никто не ответил на это лечение. У больных с MMR-недостаточностью отмечено в среднем 1782 мутации в опухоли по сравнению с опухолью с нормальной функцией MMR – 73 мутации на опухоль.

Опухоли мозга у детей. Другой опухолью с MMR-недостаточностью, которая с трудом поддается лечению, является мультиформная глиобластома у детей. В пилотном исследовании, включающем больных с рецидивом глиобластомы с биаллельной MMR-недостаточностью, было показано, что 2 сиблинга ответили на терапию ниволумабом с уменьшением опухоли в размерах и улучшением общего состояния. После 9 и 5 месяцев терапии сестра и брат стали вновь посещать школу и вернулись к своей повседневной активности. Это первое сообщение о длительном ответе глиобластомы на лечение. Большинство детей с рецидивами отмечают ухудшение в первые 1-2 месяца и погибают в сроки от 3 до 6 месяцев.

Карцинома Меркеля. Примерно 4 из 5 случаев карциномы Меркеля (КМ) связаны с инфицированием клеток Меркеля полиомавирусом (MCPyV). В пилотном исследовании у 56% больных с распространенной КМ был получен ответ на лечение пембролизумабом. Длительность ответа составила от 2,2 до 9,7 месяцев. В другом исследовании авелумаб показал свою эффективность у 32% больных с резистентной к химиотерапии КМ. КМ, связанная с полиомавирусом (MCPyV), имеет примерно в 100 раз меньше мутаций по сравнению с MCPyV-негативной КМ. Несмотря на небольшое количество мутаций, MCPyV-позитивные опухоли имели более высокую частоту ответа на пембролизумаб (62%) по сравнению с MCPyV-негативными опухолями (44%). Исследователи предполагают, что хороший ответ на иммунотерапию при MCPyV-позитивных опухолях может быть связан с тем, что вирусные белки (антигены) являются триггерами для иммунного ответа. Это может помочь в лечении других опухолей, развитие которых связано с вирусами.


Прогресс в лечении рака, связанный с другими методами лечения

Отбор для лечения больных с использованием персонализированного подхода позволяет терапии рака становиться более точной. Кроме растущего успеха иммунотерапии, 2016 год ознаменовала новая волна достижений в точной медицине, связанных с новыми молекулярными таргетами, новыми видами лечения и новыми вариантами комбинаций известных подходов. В 2016 году эта стратегия привела к тому, что новые варианты таргетной терапии стали использоваться при распространенном раке легкого, молочной железы, почки, а также при трудно поддающихся лечению формах рака крови.

Таргетная терапия

Спустя 20 лет новое лечение больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) является обнадеживающим. Начиная с 1990-х годов новых эффективных вариантов лечения для больных ОМЛ одобрено не было. Большое клиническое исследование с включением нелеченных больных показало, что больные, получившие лечение таргетным препаратом, направленным на мутацию в гене FLT3, – мидостаурином, в сочетании со стандартной химиотерапией, живут дольше по сравнению с теми, которые получали только химиотерапию (медиана выживаемости составила 75 месяцев против 26 месяцев соответственно). Медиана безрецидивной выживаемости также была в 2 раза выше (8,0 месяцев против 3,6 месяца).

Новое лечение, направленное на известные маркеры, улучшило результаты при рецидиве острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Инотузумаб озогамицин принадлежит к новому классу противоопухолевых препаратов, известных как конъюгат антитела с цитостатиком. Антитело направлено на молекулу CD22, которую имеют 90% больных В-клеточным ОЛЛ. В исследовании с включением пожилых больных была проведена рандомизация на лечение инотузумабом озогамицином или стандартную интенсивную химиотерапию. В основной группе отмечена полная регрессия более чем в 2 раза чаще (81% против 29%), также была увеличена медиана безрецидивной и общей выживаемости. Инотузумаб озогамицин вероятно станет новым стандартом в лечении пожилых больных с рецидивным или рефрактерным ОЛЛ.

Прогресс в лечении распространенного ALK-позитивного НМРЛ. АLK-ингибитор нового поколения алектиниб показал обнадеживающие результаты у больных с резистентностью к кризотинибу, в том числе при метастазах в головной мозг. 48% больных ответили на алектиниб с медианой длительностью ответа 13,5 месяца. У больных с метастазами в головной мозг эффект отмечен в 75% случаев. В конце 2015 г. FDA одобрило препарат для лечения больных ALK-позитивным НМРЛ при непереносимости кризотиниба или прогрессировании на нем. У первичных больных ALK-позитивным НМРЛ алектиниб позволил уменьшить опухоль у 92% больных по сравнению с 79% на кризотинибе. Риск прогрессирования был на 66% меньше по сравнению с кризотинибом. Также отмечается хорошая переносимость препарата.

Новый режим приостанавливает прогрессию множественной миеломы. В клиническом исследовании у больных с рецидивом и резистентной множественной миеломой была представлена новая комбинация даратумумаба со стандартной терапией бортезомибом и дексаметазоном. Даратумумаб направлен на молекулу CD38 на плазматических клетках. Это один из первых препаратов с двунаправленным действием – способностью напрямую разрушать опухолевые клетки и стимулировать иммунную систему атаковать опухоль. В исследовании трехкомпонентная схема показала снижение риска прогрессирования на 70%, а также значительное увеличение ответа на лечение – 59% против 29% при двухкомпонентной схеме, а также увеличение полных ответов с 9% до 19%. Продолжаются другие исследования с даратумумабом.

Новый класс таргетных препаратов при распространенном раке молочной железы (РМЖ). В 2016 г. исследователи представили обновленные результаты лечения метастатического РМЖ с использованием нового таргетного препарата палбоциклиба – блокатора циклинзависимых киназ (CDK4/6). Исследование включало женщин с гормон-позитивным HER2-негативным РМЖ, спрогрессировавших на гормонотерапии. Больные были рандомизированы на 2 группы: палбоциклиб с фулвестрантом или плацебо плюс фулвестрант. В результате была увеличена медиана времени без прогрессирования (ВБП) с 4,6 до 9,5 месяца. Две трети женщин имели клинический ответ на режиме с палбоциклибом, а четвертая часть отметила уменьшение опухоли. Однако побочные эффекты отмечены у 73% больных по сравнению с 22% в контроле. Палбоциклиб также изучали в комбинации с гормонотерапией летрозолом у нелеченных больных с распространенным РМЖ. Палбоциклиб увеличил медиану ВБП с 14,0 до 25,0 месяцев.

Другое клиническое исследование комбинации летрозола с иным препаратом этого класса рибоциклибом показало аналогичные результаты с возможностью сдерживания прогрессирования заболевания и схожую токсичность. Еще нет результатов, позволяющих оценить влияние этих препаратов на общую выживаемость, а также нет биомаркеров – предикторов ответа на циклин-зависимые киназы. Однако эти результаты изменили стандарт помощи больным с гормон-позитивным метастатическим раком молочной железы. FDA одобрило комбинацию палбоциклиба с фулвестрантом у женщин с прогрессией на гормонотерапии в феврале 2016 г. Предварительно палбоциклиб был одобрен к использованию с летрозолом в качестве 1-й линии гормонотерапии у ER-позитивных HER2-негативных больных распространенным раком молочной железы.

Более эффективное лечение у больных с распространенным раком почки. В 2016 г. опубликованы данные большого клинического исследования у больных с рецидивом почечно-клеточного рака (ПКР), которые получали лечение кабозантинибом. Кабозантиниб – препарат для приема внутрь, который блокирует несколько мишеней в опухолевых клетках – тирозинкиназы MET, VEGFR2 и AXL. Медиана общей выживаемости была 21,4 мес. на кабозантинибе и 16,5 мес. на эверолимусе. Пациенты, получавшие кабозантиниб, имели более низкий риск прогрессирования – на 49% и значительно лучшую частоту регрессии опухоли (17% против 3%). На этом основании FDA одобрило кабозантиниб для лечения больных распространенным ПКР после прогрессирования на ингибиторах VEGFR.

Кроме того, были представлены два других больших клинических исследования у больных с распространенным неметастатическим ПКР с высоким риском рецидива после хирургического лечения. Несмотря на то, что до 40% больных с III стадией ПКР имеют рецидив и метастазы после хирургического лечения, в настоящее время стандартом для них является наблюдение.

Исследование S-TRAC (Sunitinib Treatment of Renal Adjuvant Cancer) предполагало лечение сунитинибом или плацебо после хирургического удаления опухоли при III стадии ПКР. Время до прогрессирования на сунитинибе составило в среднем 6,8 лет, в группе плацебо – 5,6 лет. Однако необходимо продолжение наблюдения для доказательства увеличения выживаемости на сунитинибе.

Напротив, другое крупное исследование ASSURE (Adjuvant Sorafenib or Sunitinib for Unfavorable Renal Carcinoma; ECOG-ACRIN E2805) продемонстрировало отсутствие статистических различий в показателях безрецидивной выживаемости (БРВ) у больных, получающих плацебо (медиана 6,6 лет), сунитиниб (медиана 5,8 лет) или сорафениб (медиана 6,1 лет) после хирургического лечения. При этом отмечено 5 смертей, связанных с лечением. Авторы пришли к заключению, что ни один из этих препаратов не следует использовать для адъюванта у больных ПКР с высоким риском. Использование VEGFR-ингибиторов в адъюванте не следует проводить до получения дополнительных сведений, которые объяснят различия в результатах исследований S-TRAC и ASSURE.

Обнадеживающие результаты лечения рака яичников. Исследование первых фаз у больных фолат-рецептор-альфа-позитивным раком яичников, резистентным к терапии платиной, показало уменьшение опухоли у 4 из 10 больных, получающих терапию IMGN853 (мирветуксимаб соравтанзин). Наиболее частыми побочными эффектами были диарея, патология глаз, кашель, утомляемость и снижение аппетита. IMGN853 принадлежит к новому классу препаратов противоопухолевой терапии – конъюгатам антитела с цитостатиком. Он включает антитело, направленное на фолат-рецептор альфа (маркер, имеющийся у большинства больных раком яичников), и противоопухолевый препарат DM4, который блокирует деление и рост клеток. Продолжаются исследования этого препарата у больных раком яичников.

Расширение возможностей таргетной терапии для больных раком яичников. Было представлено исследование нового PARP-ингибитора нирапариба у платиночувствительных больных с BRCA мутациями. Использование препарата сравнивали с плацебо. В группе лечения нирапарибом медиана времени до прогрессирования составила 21 мес. против 5,5 мес. на плацебо, при наличии BRCA мутаций – 9,3 мес. против 3,9 мес. соответственно. В подгруппе больных с недостаточностью репарации гомологичной рекомбинации ДНК (Homologous Recombination Deficiency, HRD) – 12,9 мес. против 3,8 мес. соответственно. Токсичность была преимущественно гематологической. Это исследование значительно расширяет возможности PARP-ингибиторов в лечении рака яичников.

Комбинированные варианты терапии

Дополнение химиотерапии к радиотерапии увеличивает выживаемость при глиоме. В 2016 г. были представлены результаты исследования больных с глиомой, в котором больные рандомизировались на 2 группы: лучевую терапию и лучевую терапию с предшествовавшей химиотерапией по схеме PCV (прокарбазин, CCN4, винкристин). Медиана выживаемости при комбинированном лечении была выше – 13,3 лет против 7,8 лет. При сроке наблюдения 10 лет прогрессирование отмечено только у 21% против 51% в группе с лучевой терапией. Это изменило стандарт помощи при глиоме высокого риска: к лучевой терапии добавлена химиотерапия по схеме PCV.

Более эффективный режим у детей с нейробластомой высокого риска. Повторная аутологичная трансплантация стволовых клеток в комбинации со стандартной терапией может улучшить результаты лечения больных с нейробластомой. При трехлетнем сроке наблюдения рецидива заболевания не отмечали у 61% больных по сравнению с 48% больных, которым проводилась только одна трансплантация. Однако в результатах 3-летней общей выживаемости достоверных отличий не найдено. При этом исследование не ставило своей целью улучшение этого показателя. Также требуется отследить поздние осложнения при данной терапии.

Расположение опухоли в толстой кишке: важный фактор для принятия решения о лечении. Согласно анализу данных крупного клинического исследования, пациенты имели большую продолжительность жизни с распространенным раком толстой кишки при поражении им ее левой половины по сравнению с правой. Пациенты получали комбинации FOLFOX или FOLFIRI с одним из стандартных таргетных препаратов – цетуксимабом или бевацизумабом. Ранее оба режима показывали схожую выживаемость. Этот анализ продемонстрировал, что медиана выживаемости больных с левосторонним поражением опухолью выше (33 месяца) по сравнению с правосторонним (19 месяцев). Анализ двух других клинических исследований также показал, что больные с поражением левой стороны толстой кишки живут дольше по сравнению с теми, у кого поражена правая сторона. Среди больных с левосторонними опухолями комбинация FOLFIRI и цетуксимаб была более эффективной, чем FOLFIRI и бевацизумаб, тогда как при поражении правой стороны обе комбинации имели малую эффективность. Полученные данные позволяют принимать во внимание расположение первичной опухоли для принятия решения при назначении лечения, а также для дизайна клинических исследований в будущем.

Химиотерапия

Рак поджелудочной железы: двукомпонентный режим увеличивает выживаемость. После хирургического удаления опухоли добавление к гемцитабину второго препарата капецитабина увеличивает медиану выживаемости с 25,5 мес. (на монотерапии гемцитабином) до 28 мес. (на комбинации). Добавление капецитабина значимо увеличивает возможность прожить 5 лет – с 16% до 29%. Отмечена хорошая переносимость этой комбинации. Это определило новый стандарт помощи в адъювантной терапии рака поджелудочной железы после хирургического лечения.

ОМЛ высокого риска: новая форма известных препаратов увеличивает выживаемость. Новый препарат CPX-351, который представляет собой помещенные в липосомальную оболочку цитарабин и даунорубицин, позволяет им проникать в клетки лейкемии. CPX-351 был исследован у пожилых больных с впервые установленным диагнозом вторичного ОМЛ, который развивается в результате лечения другой опухоли или воздействия радиации или химического агента окружающей среды. В этом исследовании больные, получающие CPX-351, жили на 4 месяца дольше (медиана выживаемости 10 месяцев), чем те, кто получал стандартную комбинированную химиотерапию теми же препаратами (медиана выживаемости 6 месяцев). При двухлетнем наблюдении в группе CPX-351 были живы 31% больных против 12%. Разницы в побочных эффектах между группами не отмечено.

Лапароскопическая хирургия рака прямой кишки: проблемы в использовании

Выбор между открытой и лапароскопической хирургией у больных раком прямой кишки является одной из важных проблем. Эксперты высказали озабоченность, что лапароскопическая хирургия при раке прямой кишки не позволяет полностью удалить опухолевую ткань аналогично открытому способу. В результате после лапароскопической хирургии может увеличиваться количество рецидивов, что снижает показатели выживаемости. В одном исследовании показатель хирургического успеха (т.е. полное удаление опухоли) был значительно ниже среди больных раком прямой кишки, которым опухоль удаляли лапароскопически (82%) по сравнению с теми, кто подвергся открытому хирургическому вмешательству (87%). Аналогично в другом крупном исследовании успешное удаление опухоли лапароскопическим путем было у 82% больных, а при открытой хирургии – у 89%. Эти данные показывают, что использование лапароскопической хирургии не рекомендуется у больных со II и III стадией рака прямой кишки. Для рака толстой кишки лапароскопия, наоборот, является общепринятым подходом.

Более длительная гормонотерапия уменьшает количество рецидивов РМЖ

В 2016 г. было показано, что продолжение терапии ингибиторами ароматазы до 10 лет после стандартного срока 5 лет уменьшает риск рецидива РМЖ. Исследование включало постменопаузальных женщин с ранним РМЖ, которые получали в течение 5 лет ингибиторы ароматазы в качестве первой линии или после тамоксифена. Женщин рандомизировали на 2 группы: продолжение ингибиторов ароматазы в течение еще 5 лет или прием плацебо. В группе летрозола возможность рецидива или развитие второй опухоли в другой молочной железе были на 34% ниже, чем в группе плацебо. При сроке наблюдения 5 лет 95% больных на летрозоле и 91% больных на плацебо оставались без проявлений заболевания. Более низкой была частота развития второго рака молочной железы в группе летрозола (0,2% против 0,5%). Тем не менее, 5-летняя выживаемость достоверно не отличалась (летрозол – 94%, плацебо – 93%).

Кроме того, другой анализ более чем 45000 пациенток, которые находились под наблюдением в течение 15 лет после гормонотерапии, продолжавшейся 5 лет, позволил более точно подсчитать риск рецидива рака молочной железы в соответствии со стадией первичной опухоли, степенью дифференцировки и состоянием лимфоузлов. Эти данные помогут принимать решение относительно продолжения гормонотерапии более 5 лет.

В докладе президента ASCO также особое внимание уделяется изучению факторов риска, профилактике и скринингу рака. Были найдены еще два гена, которые связаны с увеличением риска рака яичников – RAD51C и RAD51D. Женщины, имеющие мутации в этих генах, имеют риск развития рака яичников в 5-12 раз выше, чем в общей популяции. Данные этого исследования привели к изменению национальных рекомендаций по генетическому тестированию. Были внесены поправки в рекомендации, которые позволяют рассматривать хирургическое вмешательство (сальпингоофрэктомию) с целью снижения риска развития рака яичников у женщин с найденными мутациями в гене RAD51. А у женщин, больных раком яичников, наличие этих мутаций может также повлиять на выбор лечения, в частности, стоит рассмотреть лечение PARP-ингибиторами. Кроме того, освещены вопросы генетического тестирования больных с семейным отягощенным анамнезом с целью поиска рака поджелудочной железы на ранних стадиях, а также больных с синдромом Линча. Отдельно обсуждается возможность скрининга детей на наследственные генетические мутации. Также в этом разделе представлены результаты исследования, которое показало, что ежедневный прием витамина В помогает снизить риск развития рака кожи.

Одним из наиболее интересных является раздел, посвященный достижениям в изучении биологии опухоли. Представлены результаты исследований генетической эволюции, начиная с предопухолевых изменений до формирования инвазивной меланомы, так называемые мутационные сигнатуры, возникающие под воздействием УФ-излучения. Эти данные помогут улучшить не только диагностику, но и прогноз при этом заболевании.

Отдельно обсуждены преимущества жидкостной биопсии, которая помогает персонализировать противоопухолевое лечение. В настоящее время новые молекулярные технологии могут быстро определить молекулярные изменения в опухоли или свободно циркулирующей в крови ДНК опухоли. Все большее число больных с такими изменениями могут получать таргетную терапию или могут быть включены в клинические исследования.

Особое значение это имеет в определении мутации EGFR Т790М при лечении рака легкого. Высказана возможность исследования других генов – BRAF, KRAS, ALK, RET и ROS1, что позволяет определиться с выбором терапии у двух третей больных при недостаточном количестве опухолевой ткани для биопсии.

Помимо этого, в 2016 г. исследователи предложили использовать жидкостную биопсию для совсем другого подхода. При раке толстого кишечника II стадии, после выполнения хирургического лечения, ее использование позволяет предсказать рецидив. Он был выявлен примерно у 80% больных, у которых в крови определялась циркулирующая ДНК опухоли. В противоположность этому, среди больных, у которых циркулировавшей ДНК в крови не было найдено, рецидив имели только 10% больных.


С заботой о пациенте в целом

В докладе подчеркнуто, что каждый больной раком заслуживает наилучшей помощи. Нужно не только продлевать, но и улучшать качество жизнь больных. Хотя лечение физического недуга остается в приоритете, все большее внимание уделяется заботе о больном в целом с учетом эмоционального и психосоматического компонента.

Увеличение доступа к информации о здоровье может сделать больного активным партнером в заботе о своем здоровье. Среди средств, которые помогают в этом, следует отметить интернет, который можно использовать для самоконтроля симптомов, образовательных проектов и программ навигации для неохваченных слоев населения.

Также в докладе говорится о новых подходах профилактики тошноты, вызванной химиотерапией. Был предложен новый режим ее профилактики. В большом клиническом исследовании пациенты получали оланзапин или плацебо в комбинации со стандартной противорвотной терапией (апрепитант или фосапрепитант и один из антагонистов 5-гидрокситриптамин-рецепторов 3 типа – 5HT3) во время химиотерапии и в течение нескольких дней после нее. Пациенты получали высокоэметическую химиотерапию цисплатином или циклофосфаном и доксорубицином. Пациентов без проявления тошноты и рвоты в изучаемой группе с оланзапином было значительно больше: в первые 24 часа – 74% против 45%; в течение последующих 5 дней после химиотерапии – 37% против 22%. Из побочных эффектов оланзапина в исследовании отмечалась сонливость на 2 день после использования препарата и проходящая в последующие дни. Серьезных побочных эффектов не отмечено.


Федеральное финансирование поддерживает новаторские исследования

Исследования рака в США стали возможными благодаря финансированию из общественного и частного секторов. При проведении рискованных новаторских исследований, а также исследований по профилактике, скринингу и сравнению отдельных видов лечения становится незаменимым федеральное финансирование, которое осуществляется на протяжении десятилетий после окончания Второй мировой войны. Треть освещенных в докладе топ-достижений были поддержаны финансированием из Национального института здоровья и Национального института рака (США).

«Впереди предстоит много работы. Остается много вопросов, как рак развивается и распространяется и как его лечить наиболее эффективно. Я надеюсь, что вас, как и меня, при ознакомлении с отчетом вдохновят достижения, которые сделало сообщество ученых за прошедший год и которые обещают новую эру достижений, находящихся пока еще за горизонтом», – считает президент ASCO.

Сведения о литературных источниках, лежащих в основе статьи, смотрите по ссылке: ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.2016.71.5292.


* В 2016 году правительство США инициировало программу Cancer Moonshot, которая должна ускорить проведение исследований в сфере выявления, лечения и профилактики онкологических заболеваний с запланированными инвестициями в 1 млрд. долларов. Название проекта появилось после речи Дж. Байдена, в которой он призвал достичь прорыва в области борьбы с онкозаболеваниями, аналогично национальному достижению – полету на Луну. Амбициозная цель Cancer Moonshot – удвоить нынешние темпы внедрения инноваций в медицинской отрасли, пройти 10-летний путь изучения рака за 5 лет и «искоренить рак, как мы его знаем». Для достижения поставленной цели группой из 150 выдающихся ученых и врачей были сформулированы направления, значимые достижения в которых должны изменить существующую ситуацию. Среди них активное исследование иммунотерапевтических подходов, изучение механизмов резистентности и др. Притом, эта правительственная инициатива не предполагает крупных затрат на строительство новых центров по лечению рака или начала новых научных разработок. Вместо этого было предложено упростить бюрократические процедуры и найти способы объединить усилия контролирующих органов, промышленности, исследователей, групп пациентов и благотворительных организаций. Предполагается, что общими усилиями по сбору данных больших объемов и организации обмена ими будут достигнуты результаты, превышающие возможности отдельных участников процесса.