Новости онкологии

12.04.2017

Эволюция ингибиторов PARP: на какой ступени мы стоим?

Румянцев Алексей Александрович Румянцев Алексей Александрович
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва


Первым ингибитором PARP, одобренным для лечения рака яичников (РЯ), стал олапариб (Линпарза) – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в рамках процедуры ускоренного одобрения разрешило клиническое применение этого препарата в декабре 2014 года [1]. Путь олапариба на фармацевтический рынок был достаточно тернистым.

Первоначально эффективность олапариба была продемонстрирована в исследовании Study 19, в котором приняли участие 265 пациенток с платиночувствительными рецидивами серозного РЯ высокой степени злокачественности (G3). Включались пациентки, получившие ≥2 линий платиносодержащей химиотерапии, у которых был отмечен объективный эффект на фоне последней линии терапии с использованием платинового агента.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП). По результатам исследования медиана ВБП составила 8,4 мес. в группе олапариба по сравнению с 4,8 мес. в группе плацебо (HR 0,35; p<0,00001), при этом препарат не продемонстрировал улучшения продолжительности жизни (ПЖ) пациенток, данный показатель составил 29,7 мес. и 29,9 мес. соответственно (HR 0,94; p=0,75). Вследствие отсутствия положительного влияния на ПЖ пациенток компания-производитель олапариба планировала прекратить дальнейшие исследования олапариба при РЯ [2,3].

В дальнейшем был проведен ретроспективный подгрупповой анализ результатов исследования, в ходе которого было выявлено, что наибольшее преимущество от применения олапариба получают пациентки с наличием мутаций в генах BRCA1/2. В этой подгруппе пациенток медиана ВБП составила 11,2 мес. в группе олапариба по сравнению с 4,3 мес. в группе плацебо (HR 0,18; p<0,0001). Хотя разницы в ПЖ пациенток с мутациями в генах BRCA1/2 также не было выявлено (HR 0,73; p=0,19) производитель препарата подал в FDA регистрационную заявку. И получил отказ в июне 2014 года – регулятора не устроила ретроспективная природа подгруппового анализа и было рекомендовано подождать до появления результатов исследования III фазы SOLO2, в рамках которого изучалась эффективность олапариба среди пациенток с мутациями в упомянутых генах [4,5].

Несколько позже, в декабре 2014 года, FDA изменило свое решение – на рассмотрение регулятора были представлены результаты другого исследования II фазы, в котором приняли участие 193 пациентки с платинорезистентными рецидивами BRCA-ассоциированного РЯ. Медиана возраста участниц составила 57 лет, среднее количество линий ранее проведенной терапии – 4. По результатам исследования объективный ответ на терапию был отмечен у 60 (31,1%) пациенток. У 64 (33%) была отмечена длительная (≥8 недель) стабилизация заболевания. На основании результатов этого исследований FDA одобрило применение олапариба для лечения пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ, ранее получивших ≥3 линий платиносодержащей химиотерапии [1, 6].

Вопрос о влиянии олапариба на ПЖ пациенток остается спорным и по настоящий момент. В соответствии с последними результатами исследования Study 19 применение олапариба не привело к значимому улучшению ПЖ в подгруппе пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ. Медиана ПЖ составила 34,9 мес. в группе исследуемого препарата по сравнению с 30,2 мес. в группе плацебо (HR 0,62; nominal p = 0,025) при пороговом уровне значимости результатов p<0,0095. Интересно, что у части пациенток применение олапариба позволяет достичь длительного контроля заболевания. У 11 (15%) пациенток в группе олапариба по сравнению с 1 (2%) пациенткой в группе плацебо срок проведения поддерживающей составил ≥5 лет [7].

Кроме того, было отмечено, что 23% пациенток из группы плацебо в дальнейшем получали ингибиторы PARP. Был проведен дополнительный подгрупповой анализ (n=97), из которого были исключены пациентки, рандомизированные в группу плацебо, но которым в последующем проводилась терапия PARP-ингибиторами. В данной подгруппе пациенток медиана ПЖ на фоне применения плацебо составила 26,6 мес. (HR 0,52). Ретроспективная природа этого анализа и небольшое число пациенток ограничивают значимость этих результатов [8].

Заметим, что показание к применению олапариба на территории Европейского Союза и России основано на результатах исследования Study 19 –поддерживающая монотерапия при платиночувствительных рецидивах серозного РЯ G3 при наличии мутации в генах BRCA/12 у пациенток с полным или частичным эффектом на фоне последней платиносодержащей линии химиотерапии [9]. И таким образом олапариб укрепился на рынке в качестве таргетного препарата для лечения пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ, на долю которого приходится до 20% случаев развития этого заболевания.

Следующим шагом в эволюции ингибиторов PARP стали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы ENGOT-OV16/Nova, посвященного изучению эффективности поддерживающей терапии нирапарибом (Зеюлта) при рецидивах РЯ [10].

Включались пациентки с платиночувствительными рецидивами серозного G3 РЯ, получившие ≥2 линий платиносодержащей химиотерапии с объективным эффектом на фоне последней платиновой линии. Набор осуществлялся раздельно в когорту пациенток с наличием мутаций в генах BRCA1/2 (n=201) и в когорту с «диким» типом данных генов (n=345). Первичной конечной точкой была ВБП.

Результаты исследования продемонстрировали значительное улучшение ВБП на фоне терапии нирапарибом. В когорте BRCA+ пациенток медиана ВБП достигла 21,0 мес. в группе нирапариба по сравнению с 5,5 мес. в группе плацебо (HR 0,27; p<0,001), в когорте BRCA– данный показатель составил 9,3 и 3,9 мес. соответственно (HR 0,45; p<0,001). Влияние препарата на ПЖ на данный момент неизвестно. На основании полученных данных 27 марта 2017 года FDA одобрило применение нирапариба для поддерживающей терапии пациенток с платиночувствительными рецидивами РЯ, у которых был отмечен полный или частичный ответ на фоне платиносодержащей химиотерапии [11].

Заметим, что применение препарата разрешено вне зависимости от мутационного статуса генов BRCA1/2, т.е. применение препарата возможно и у пациенток с «диким» типом указанных генов. Насколько это целесообразно?

Из механизма действия ингибиторов PARP следует, что они эффективны в случае наличия дефектов в работе системы репарации ДНК в опухолевых клетках. Дизайн исследования NOVA предполагал дополнительную оценку дефицита гомологичной рекомбинации в образцах опухолевой ткани включенных пациенток (homologous recombination deficiency, HRD). Под термином HRD подразумевается наличие в опухоли различных генетических нарушений, включая герминальные и соматические мутации в генах BRCA1/2, метилирование BRCA1, утрату PTEN, амплификацию EMSY и т.д. Указанные дефекты приводят к некорректному функционированию системы репарации и, предположительно, повышают чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP. При РЯ наличие HRD отмечается примерно у 50% пациенток, что превосходит частоту встречаемости мутаций в генах BRCA [12].

В BRCA– когорте исследования NOVA наличие HRD было выявлено у 160 пациенток. В подгруппе с HRD медиана ВБП составила 12,9 мес. в группе нирапариба по сравнению с 3,8 мес. в группе плацебо (HR 0,38; p<0,001). В подгруппе BRCA– пациенток, не имевших HRD, были выявлено гораздо менее впечатляющие различия в эффективности терапии, медиана ВБП составила 6,9 мес. и 3,8 мес. соответственно (HR 0,58; p=0,002). Т.е. различия в медиане ВБП в BRCA– когорте исследования были даже меньше, чем в вышеупомянутом исследовании Study 19, результаты которого не смогли впечатлить FDA. Сомнительно, что эти различия приведут к улучшению ПЖ пациенток.

На этом фоне решение регулятора одобрить нирапариб вне зависимости от HRD-статуса пациенток, наличия мутаций в генах BRCA и каких-либо еще биомаркеров выглядит как шаг назад. Несомненно, это решение весьма выгодно для компании-производителя, так как потенциальный рынок для препарата многократно расширяется: наличие герминальных мутаций в генах BRCA1/2 отмечается приблизительно у 20% пациенток с диагнозом РЯ, а нирапариб, в соответствии с решением FDA, можно назначать «всем» пациенткам с платиночувствительными рецидивами РЯ. Отметим, что применение препарата может сопровождаться развитием тяжелых нежелательных явлений: тяжелые (степени 3 и выше) нежелательные явления были зарегистрированы у 74,1% пациенток в группе нирапариба по сравнению с 22,9% в группе плацебо, развитие тяжелой тромбоцитопении было отмечено у 33,8% и 0,6% пациенток, анемии – у 25,3% и 0% пациенток соответственно.

Целесообразно ли назначать достаточно токсичный и, судя по стоимости других представителей этого класса, весьма дорогостоящий препарат ради минимальной выгоды в ВБП, которая с минимальной вероятностью приведет к увеличению ПЖ пациенток?

Еще одним представителем класса ингибиторов PARP, разрешенным FDA для клинического применения, является рукапариб (Рубрака). В декабре 2016 года препарат получил одобрение регулятора для применения в монотерапии рецидивирующего РЯ у пациенток, получивших ≥2 линий химиотерапии и имеющих мутации в генах BRCA1/2. Эффективность препарата была продемонстрирована в двух исследованиях II фазы (n=106). Медиана возраста больных составила 59 лет, из них 48% получили ≥3 линий химиотерапии [13].

По результатам исследований объективный ответ был отмечен у 54% пациенток, включая полную ремиссию у 9% пациенток. Медиана длительности ответа составила 9,2 мес. Среди пациенток с платиночувствительными, платинорезистетными и платинорефрактерными рецидивами объективный ответ был отмечен у 66%, 25% и 0% пациенток соответственно.

Кроме того, в исследовании II фазы ARIEL2, которое было посвящено изучению применения рукапариба в лечении РЯ, была изучена роль перспективного биомаркера эффективности PARP ингибиторов – потери гетерозиготности генома (loss of heterozygosity, LOH). В исследовании приняли участие 206 пациенток с платиночувствительными рецидивами серозного G3 или эндометриоидного РЯ, получивших ≥1 линии платиносодержащей химиотерапии [14].

LOH – признак нестабильности генетического аппарата клеток, проявляющийся утратой копий отдельных генов и целых участков хромосом. Предполагается, что пациентки с высоким уровнем LOH (LOH-high) будут получать преимущество от применения ингибиторов PARP, в отличие от пациенток с низким уровнем (LOH-low). Наличие LOH-high отмечается примерно у 30% пациенток с диагнозом РЯ.

Включенным пациенткам проводилось полногеномное секвенирование образцов опухоли (NGS), в соответствии с результатами которого они распределялись на 3 подгруппы: подгруппу с герминальными или соматическими мутациями в генах BRCA1/2 (n=40), подгруппу LOH-high (n=82) и LOH-low (n=70). По результатам исследования объективный ответ на лечение был отмечен у 50%, 28% и 10% пациенток соответственно. Показатель 1-летней ВБП составил 50% в BRCA+ подгруппе (HR 0,27; p<0,0001), 28% в подгруппе LOH-high (HR 0,62; p=0,011) по сравнению с 10% в подгруппе LOH-low. Это свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения LOH в качестве биомаркера эффективности ингибиторов PARP, однако в настоящее время решение FDA игнорирует эту подгруппу пациенток.

Таким образом, PARP ингибиторы являются перспективным классом лекарственных препаратов для лечения и поддерживающей терапии РЯ. Наибольшую эффективность эти препараты демонстрируют среди пациенток с наличием герминальных или соматических мутаций в генах BRCA1/2. Помимо этого разработан ряд биомаркеров, позволяющих выделять пациенток с «диким» типом генов BRCA1/2 для назначения ингибиторов PARP. Клиническая целесообразность использования препаратов этого класса у пациенток без мутаций BRCA и наличия других известных дефектов в работе ферментов системы репарации остается сомнительной.

Литература:

  1. FDA Approves Olaparib (Lynparza) for BRCA Ovarian Cancer. Medscape. Dec 19, 2014.
    Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/836955.
  2. Ledermann J, Harter P, Courley C, et al. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2012; 366: 1382-1392.
  3. Olaparib for Ovarian Cancer, No Longer in Development. Medscape. Mar 27, 2012.
    Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/761004.
  4. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jul; 15(8): 852-61.
  5. FDA Panel Votes Against Accelerated Approval for Olaparib. Medscape. Jun 26, 2014.
    http://www.medscape.com/viewarticle/827404.
  6. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015 Jan 20; 33(3): 244-50.
  7. Государственный Реестр Лекарственных Средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения препарата Линпарза от 11.07.2016.
    Available at: https://goo.gl/bdhx8b.
  8. Matulonis UA, Harter P, Gourley C. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: Overall survival adjusted for postprogression poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor therapy. Cancer. 2016 Jun 15; 122(12): 1844-52.
  9. Ledermann JA, Harter P, Gourley C, et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Nov; 17(11): 1579-1589.
  10. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine. N Engl J Med 2016; 375: 2154-2164.
  11. Drugs@FDA. Zejula Prescribing Information, approved 03. 2017.
    Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208447lbl.pdf.
  12. Mirza MR, Monk BJ, Oza A, et al. A randomized, double-blind phase 3 trial of maintenance therapy with niraparib vs placebo in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (ENGOT-OV16/NOVA trial) ESMO 2016, Oral Presentation.
  13. FDA News Release. FDA grants accelerated approval to new treatment for advanced ovarian cancer. December 19, 2016. Available at: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm533873.htm.
  14. Swisher EM, Lin KK, Oza AM, et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Jan; 18(1): 75-87.