Новости онкологии

12.04.2017

Эволюция ингибиторов PARP: на какой ступени мы стоим?

Румянцев Алексей Александрович Румянцев Алексей Александрович
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ России,
Москва


Первым ингибитором PARP, одобренным для лечения рака яичников (РЯ), стал олапариб (Линпарза) – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в рамках процедуры ускоренного одобрения разрешило клиническое применение этого препарата в декабре 2014 года [1]. Путь олапариба на фармацевтический рынок был достаточно тернистым.

Первоначально эффективность олапариба была продемонстрирована в исследовании Study 19, в котором приняли участие 265 пациенток с платиночувствительными рецидивами серозного РЯ высокой степени злокачественности (G3). Включались пациентки, получившие ≥2 линий платиносодержащей химиотерапии, у которых был отмечен объективный эффект на фоне последней линии терапии с использованием платинового агента.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП). По результатам исследования медиана ВБП составила 8,4 мес. в группе олапариба по сравнению с 4,8 мес. в группе плацебо (HR 0,35; p<0,00001), при этом препарат не продемонстрировал улучшения продолжительности жизни (ПЖ) пациенток, данный показатель составил 29,7 мес. и 29,9 мес. соответственно (HR 0,94; p=0,75). Вследствие отсутствия положительного влияния на ПЖ пациенток компания-производитель олапариба планировала прекратить дальнейшие исследования олапариба при РЯ [2,3].

В дальнейшем был проведен ретроспективный подгрупповой анализ результатов исследования, в ходе которого было выявлено, что наибольшее преимущество от применения олапариба получают пациентки с наличием мутаций в генах BRCA1/2. В этой подгруппе пациенток медиана ВБП составила 11,2 мес. в группе олапариба по сравнению с 4,3 мес. в группе плацебо (HR 0,18; p<0,0001). Хотя разницы в ПЖ пациенток с мутациями в генах BRCA1/2 также не было выявлено (HR 0,73; p=0,19) производитель препарата подал в FDA регистрационную заявку. И получил отказ в июне 2014 года – регулятора не устроила ретроспективная природа подгруппового анализа и было рекомендовано подождать до появления результатов исследования III фазы SOLO2, в рамках которого изучалась эффективность олапариба среди пациенток с мутациями в упомянутых генах [4,5].

Несколько позже, в декабре 2014 года, FDA изменило свое решение – на рассмотрение регулятора были представлены результаты другого исследования II фазы, в котором приняли участие 193 пациентки с платинорезистентными рецидивами BRCA-ассоциированного РЯ. Медиана возраста участниц составила 57 лет, среднее количество линий ранее проведенной терапии – 4. По результатам исследования объективный ответ на терапию был отмечен у 60 (31,1%) пациенток. У 64 (33%) была отмечена длительная (≥8 недель) стабилизация заболевания. На основании результатов этого исследований FDA одобрило применение олапариба для лечения пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ, ранее получивших ≥3 линий платиносодержащей химиотерапии [1, 6].

Вопрос о влиянии олапариба на ПЖ пациенток остается спорным и по настоящий момент. В соответствии с последними результатами исследования Study 19 применение олапариба не привело к значимому улучшению ПЖ в подгруппе пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ. Медиана ПЖ составила 34,9 мес. в группе исследуемого препарата по сравнению с 30,2 мес. в группе плацебо (HR 0,62; nominal p = 0,025) при пороговом уровне значимости результатов p<0,0095. Интересно, что у части пациенток применение олапариба позволяет достичь длительного контроля заболевания. У 11 (15%) пациенток в группе олапариба по сравнению с 1 (2%) пациенткой в группе плацебо срок проведения поддерживающей составил ≥5 лет [7].

Кроме того, было отмечено, что 23% пациенток из группы плацебо в дальнейшем получали ингибиторы PARP. Был проведен дополнительный подгрупповой анализ (n=97), из которого были исключены пациентки, рандомизированные в группу плацебо, но которым в последующем проводилась терапия PARP-ингибиторами. В данной подгруппе пациенток медиана ПЖ на фоне применения плацебо составила 26,6 мес. (HR 0,52). Ретроспективная природа этого анализа и небольшое число пациенток ограничивают значимость этих результатов [8].

Заметим, что показание к применению олапариба на территории Европейского Союза и России основано на результатах исследования Study 19 –поддерживающая монотерапия при платиночувствительных рецидивах серозного РЯ G3 при наличии мутации в генах BRCA/12 у пациенток с полным или частичным эффектом на фоне последней платиносодержащей линии химиотерапии [9]. И таким образом олапариб укрепился на рынке в качестве таргетного препарата для лечения пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ, на долю которого приходится до 20% случаев развития этого заболевания.

Следующим шагом в эволюции ингибиторов PARP стали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы ENGOT-OV16/Nova, посвященного изучению эффективности поддерживающей терапии нирапарибом (Зеюлта) при рецидивах РЯ [10].

Включались пациентки с платиночувствительными рецидивами серозного G3 РЯ, получившие ≥2 линий платиносодержащей химиотерапии с объективным эффектом на фоне последней платиновой линии. Набор осуществлялся раздельно в когорту пациенток с наличием мутаций в генах BRCA1/2 (n=201) и в когорту с «диким» типом данных генов (n=345). Первичной конечной точкой была ВБП.

Результаты исследования продемонстрировали значительное улучшение ВБП на фоне терапии нирапарибом. В когорте BRCA+ пациенток медиана ВБП достигла 21,0 мес. в группе нирапариба по сравнению с 5,5 мес. в группе плацебо (HR 0,27; p<0,001), в когорте BRCA– данный показатель составил 9,3 и 3,9 мес. соответственно (HR 0,45; p<0,001). Влияние препарата на ПЖ на данный момент неизвестно. На основании полученных данных 27 марта 2017 года FDA одобрило применение нирапариба для поддерживающей терапии пациенток с платиночувствительными рецидивами РЯ, у которых был отмечен полный или частичный ответ на фоне платиносодержащей химиотерапии [11].

Заметим, что применение препарата разрешено вне зависимости от мутационного статуса генов BRCA1/2, т.е. применение препарата возможно и у пациенток с «диким» типом указанных генов. Насколько это целесообразно?

Из механизма действия ингибиторов PARP следует, что они эффективны в случае наличия дефектов в работе системы репарации ДНК в опухолевых клетках. Дизайн исследования NOVA предполагал дополнительную оценку дефицита гомологичной рекомбинации в образцах опухолевой ткани включенных пациенток (homologous recombination deficiency, HRD). Под термином HRD подразумевается наличие в опухоли различных генетических нарушений, включая герминальные и соматические мутации в генах BRCA1/2, метилирование BRCA1, утрату PTEN, амплификацию EMSY и т.д. Указанные дефекты приводят к некорректному функционированию системы репарации и, предположительно, повышают чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP. При РЯ наличие HRD отмечается примерно у 50% пациенток, что превосходит частоту встречаемости мутаций в генах BRCA [12].

В BRCA– когорте исследования NOVA наличие HRD было выявлено у 160 пациенток. В подгруппе с HRD медиана ВБП составила 12,9 мес. в группе нирапариба по сравнению с 3,8 мес. в группе плацебо (HR 0,38; p<0,001). В подгруппе BRCA– пациенток, не имевших HRD, были выявлено гораздо менее впечатляющие различия в эффективности терапии, медиана ВБП составила 6,9 мес. и 3,8 мес. соответственно (HR 0,58; p=0,002). Т.е. различия в медиане ВБП в BRCA– когорте исследования были даже меньше, чем в вышеупомянутом исследовании Study 19, результаты которого не смогли впечатлить FDA. Сомнительно, что эти различия приведут к улучшению ПЖ пациенток.

На этом фоне решение регулятора одобрить нирапариб вне зависимости от HRD-статуса пациенток, наличия мутаций в генах BRCA и каких-либо еще биомаркеров выглядит как шаг назад. Несомненно, это решение весьма выгодно для компании-производителя, так как потенциальный рынок для препарата многократно расширяется: наличие герминальных мутаций в генах BRCA1/2 отмечается приблизительно у 20% пациенток с диагнозом РЯ, а нирапариб, в соответствии с решением FDA, можно назначать «всем» пациенткам с платиночувствительными рецидивами РЯ. Отметим, что применение препарата может сопровождаться развитием тяжелых нежелательных явлений: тяжелые (степени 3 и выше) нежелательные явления были зарегистрированы у 74,1% пациенток в группе нирапариба по сравнению с 22,9% в группе плацебо, развитие тяжелой тромбоцитопении было отмечено у 33,8% и 0,6% пациенток, анемии – у 25,3% и 0% пациенток соответственно.

Целесообразно ли назначать достаточно токсичный и, судя по стоимости других представителей этого класса, весьма дорогостоящий препарат ради минимальной выгоды в ВБП, которая с минимальной вероятностью приведет к увеличению ПЖ пациенток?

Еще одним представителем класса ингибиторов PARP, разрешенным FDA для клинического применения, является рукапариб (Рубрака). В декабре 2016 года препарат получил одобрение регулятора для применения в монотерапии рецидивирующего РЯ у пациенток, получивших ≥2 линий химиотерапии и имеющих мутации в генах BRCA1/2. Эффективность препарата была продемонстрирована в двух исследованиях II фазы (n=106). Медиана возраста больных составила 59 лет, из них 48% получили ≥3 линий химиотерапии [13].

По результатам исследований объективный ответ был отмечен у 54% пациенток, включая полную ремиссию у 9% пациенток. Медиана длительности ответа составила 9,2 мес. Среди пациенток с платиночувствительными, платинорезистетными и платинорефрактерными рецидивами объективный ответ был отмечен у 66%, 25% и 0% пациенток соответственно.

Кроме того, в исследовании II фазы ARIEL2, которое было посвящено изучению применения рукапариба в лечении РЯ, была изучена роль перспективного биомаркера эффективности PARP ингибиторов – потери гетерозиготности генома (loss of heterozygosity, LOH). В исследовании приняли участие 206 пациенток с платиночувствительными рецидивами серозного G3 или эндометриоидного РЯ, получивших ≥1 линии платиносодержащей химиотерапии [14].

LOH – признак нестабильности генетического аппарата клеток, проявляющийся утратой копий отдельных генов и целых участков хромосом. Предполагается, что пациентки с высоким уровнем LOH (LOH-high) будут получать преимущество от применения ингибиторов PARP, в отличие от пациенток с низким уровнем (LOH-low). Наличие LOH-high отмечается примерно у 30% пациенток с диагнозом РЯ.

Включенным пациенткам проводилось полногеномное секвенирование образцов опухоли (NGS), в соответствии с результатами которого они распределялись на 3 подгруппы: подгруппу с герминальными или соматическими мутациями в генах BRCA1/2 (n=40), подгруппу LOH-high (n=82) и LOH-low (n=70). По результатам исследования объективный ответ на лечение был отмечен у 50%, 28% и 10% пациенток соответственно. Показатель 1-летней ВБП составил 50% в BRCA+ подгруппе (HR 0,27; p<0,0001), 28% в подгруппе LOH-high (HR 0,62; p=0,011) по сравнению с 10% в подгруппе LOH-low. Это свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения LOH в качестве биомаркера эффективности ингибиторов PARP, однако в настоящее время решение FDA игнорирует эту подгруппу пациенток.

Таким образом, PARP ингибиторы являются перспективным классом лекарственных препаратов для лечения и поддерживающей терапии РЯ. Наибольшую эффективность эти препараты демонстрируют среди пациенток с наличием герминальных или соматических мутаций в генах BRCA1/2. Помимо этого разработан ряд биомаркеров, позволяющих выделять пациенток с «диким» типом генов BRCA1/2 для назначения ингибиторов PARP. Клиническая целесообразность использования препаратов этого класса у пациенток без мутаций BRCA и наличия других известных дефектов в работе ферментов системы репарации остается сомнительной.

Литература:

  1. FDA Approves Olaparib (Lynparza) for BRCA Ovarian Cancer. Medscape. Dec 19, 2014.
    Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/836955.
  2. Ledermann J, Harter P, Courley C, et al. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2012; 366: 1382-1392.
  3. Olaparib for Ovarian Cancer, No Longer in Development. Medscape. Mar 27, 2012.
    Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/761004.
  4. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jul; 15(8): 852-61.
  5. FDA Panel Votes Against Accelerated Approval for Olaparib. Medscape. Jun 26, 2014.
    http://www.medscape.com/viewarticle/827404.
  6. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015 Jan 20; 33(3): 244-50.
  7. Государственный Реестр Лекарственных Средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения препарата Линпарза от 11.07.2016.
    Available at: https://goo.gl/bdhx8b.
  8. Matulonis UA, Harter P, Gourley C. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: Overall survival adjusted for postprogression poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor therapy. Cancer. 2016 Jun 15; 122(12): 1844-52.
  9. Ledermann JA, Harter P, Gourley C, et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Nov; 17(11): 1579-1589.
  10. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine. N Engl J Med 2016; 375: 2154-2164.
  11. Drugs@FDA. Zejula Prescribing Information, approved 03. 2017.
    Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208447lbl.pdf.
  12. Mirza MR, Monk BJ, Oza A, et al. A randomized, double-blind phase 3 trial of maintenance therapy with niraparib vs placebo in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (ENGOT-OV16/NOVA trial) ESMO 2016, Oral Presentation.
  13. FDA News Release. FDA grants accelerated approval to new treatment for advanced ovarian cancer. December 19, 2016. Available at: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm533873.htm.
  14. Swisher EM, Lin KK, Oza AM, et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Jan; 18(1): 75-87.