Новости онкологии

04.04.2017

Тимур Митин: «Адъювантная терапия может стать эффективным методом у больных раком желчного пузыря»

Тимур Митин Тимур Митин является асс. профессором отделения радиотерапии одного из крупнейших в США онкологических центров OHSU (Портланд, Орегон)

– Доктор Митин, вы являетесь первым автором недавно опубликованной в Journal of National Cancer Institute статьи о роли адъювантной терапии у больных с резецированным раком желчного пузыря [1]. Расскажите, пожалуйста, что подвигло вас на изучение данной проблемы?

– Мое исследование напрямую связано с моей клинической практикой. Когда я сталкиваюсь с ситуациями, в которых не знаю правильного решения, я провожу поиск в национальных рекомендациях и углубляюсь в медицинскую литературу. Однажды ко мне была направлена 58-летняя женщина для обсуждения необходимости проведения адъювантного облучения. Первоначально она попала в отделение экстренной помощи маленькой больницы с сильными болями в правом подреберье, перенесла холецистэктомию, после чего у нее была выявлена карцинома желчного пузыря с вовлеченным лимфоузлом ворот печени. Поскольку это весьма редкая злокачественная патология, для дальнейшего лечения пациентку немедленно переадресовали в медицинский центр Oregon Health and Science University, единственное академическое учреждение штата Орегон. Ей провели дополнительное хирургическое лечение – резекцию 5 сегмента печени и лимфаденэктомию, обнаружив при этом резидуальную опухоль размером 0,5 см и еще один позитивный лимфоузел. В итоге с произведенной R0 резекцией опухоли она была направлена для решения вопроса об адъювантной терапии. Рекомендации NCCN 2004 года приветствовали адъювантное химиолучевое лечение [2], но в современных руководствах предлагаются, кроме этого, еще и варианты наблюдения и адъювантной химиотерапии, причем без четких советов, какой подход наиболее адекватен в той или иной ситуации [3]. И поскольку эти рекомендации оказались бесполезны, я обратился в Национальную онкологическую базу данных (NCDB) в надежде найти ответ там.

– Расскажите, пожалуйста, об этой базе данных (NCDB) и о том, как ее использовать?

– Национальная онкологическая база данных, совместно спонсируемая Американским колледжем хирургов и Американским противораковым сообществом (American College of Surgeons и American Cancer Society), представляет собой информационную базу, основанную на госпитальных онкологических данных почти 1500 клиник, аккредитованных Комиссией по раку Соединенных Штатов. Так, NCDB охватывает почти 70% случаев рака в США ежегодно, что делает ее одной из наиболее мощных обобщающих баз данных в мире [4]. Текущая проверка ее точности осуществляется через внутренний мониторинг, оценку сайта и обзоры качества данных [5]. Любой исследователь может подать заявку на получение доступа к базе для проведения клинических изысканий.

– Чтобы найти правильный ответ, необходимо задать правильный вопрос. Как Вы сформулировали основной вопрос вашего исследования?

– Нам было известно, что рекомендации NСCN изменились в течение десятилетия с 2004 года в сторону предоставления широкого клинического выбора. Мы также знали о существовании предыдущих анализов, опубликованных 5-10 лет назад, в отношении адъювантной терапии (лучевой или химиотерапии), продемонстрировавших улучшение в общей выживаемости [6-10]. Поэтому мы отобрали 8 514 больных в возрасте старше 18 лет с диагностированным раком желчного пузыря стадии T1-3 N0-1 и запросили информацию в NCDB о полученном ими лечении между 1 января 2005 года и 31 декабря 2013 года. Из анализа были исключены 2 243 больных, которым не производилась хирургическая резекция либо информация об оперативном лечении отсутствовала, 974 больных с IV стадией, 231 больного, получившего неоадъювантное или неопределенное лечение, а также 20 больных с отсутствующей информацией в отношении статуса лимфоузлов. Количество больных в исследовании уменьшилось до 5 029. Мы проанализировали методы лечения, которые получали эти пациенты – только операция, адъювантная химиотерапия, адъювантная лучевая терапия или адъювантное химиолучевое лечение, с уточнением дат постановки диагноза и полученного лечения, а также характеристик больных (возраст, расовая и этническая принадлежность, уровень образования, доход, страховка, тип учреждения, в котором лечились пациенты, географический регион, статус края резекции, размер первичной опухоли и степень ее злокачественности, а также общий статус больного). Затем мы разделили всех больных на 3 категории по годам, в которые им был установлен диагноз: 2005-2007, 2008-2010 и 2011-2013, чтобы узнать, насколько менялись подходы к лечению резецированного рака желчного пузыря в США на протяжении декады лет. Для анализа результатов лечения мы ограничили нашу базу данных 3 000 больных с T1-3 N0-1, которым диагноз рака желчного пузыря был установлен между 2005 и 2010 годами, чтобы иметь достаточно времени для анализа 3-летней общей выживаемости.

– Вам удалось обнаружить изменения в лечении больных с резецированным раком желчного пузыря на протяжении прошедшего десятилетия в США?

– Пропорция больных, не получавших адъювантного лечения, составила приблизительно 70% и не менялась с 2005 по 2013 гг. Частота применения адъювантной лучевой терапии снизилась с 4,3% до 1,7% (p<0,01), а адъювантной химиотерапии, наоборот, увеличилась с 8% до 14% (p<0,01); частота использования адъювантного химиолучевого лечения оставалась стабильной на уровне 16% (p=0,98). Адъювантная терапия использовалась чаще у больных с большей стадией заболевания, однако даже в случае T3 или N1 более половины больных не получали адъювантного лечения согласно нашим результатам.

– Вам удалось показать, что адъювантное лечение улучшает общую выживаемость у больных раком желчного пузыря после резекции?

– Только проспективное рандомизированное исследование III фазы способно доказать или опровергнуть, что подобное лечение приводит к улучшению клинических результатов. Любой ретроспективный анализ, даже отлично спланированный и исполненный, с правильной корректировкой по всем известным параметрам, способным повлиять и на отбор больных для разных видов лечения, и на результаты, может лишь предполагать наличие связи между определенным видом лечения и его результатами. Мы никоим образом не можем утверждать, что наш анализ доказывает, что адъювантное лечение улучшает общую выживаемость. Однако связь вырисовывается впечатляющая: почти двукратное улучшение в 3-летней выживаемости с адъювантной химиолучевой терапией при всех стадиях, за исключением T1N0.

– Итак, какое же адъювантное лечение резецированного рака желчного пузыря лучше – лучевая терапия, химиотерапия или их комбинация?

– Мы сравнивали только результаты разных видов адъювантного лечения с наблюдением, но не планировали сравнивать общую выживаемость при различных вариантах терапии. Давайте посмотрим на результаты ранее опубликованных исследований, которые помогут пролить свет на эту проблему. Одной из наиболее влиятельных публикаций, которая, вероятно, повлияла на практику американских хирургов не посылать прооперированных больных раком желчного пузыря на консультацию к лучевому терапевту, стал анализ структуры рецидивов, произведенный на 97 больных после резекции в Memorial Sloan Kettering между 1990 и 2001 гг. и опубликованный в 2003 году [11]. Анализ показал, что локорегиональный рецидив в качестве первого очага прогрессирования наблюдался только у 15% больных, тогда как большинство пациентов прогрессировали системно. В то же время в 2002 году было опубликовано крупное рандомизированное исследование японских авторов [12], в котором больные после резекции опухолей поджелудочной железы, желчевыводящих путей, желчного пузыря и фатерова соска были рандомизированы в группы наблюдения либо адъювантной химиотерапии с митомицином и 5-фторурацилом. Только у 140 больных раком желчного пузыря адъювантная терапия улучшила 5-летнюю общую выживаемость (26% против 14%, р=0,037), тогда как при других локализациях опухолей преимуществ отмечено не было.

Можно было бы ожидать, что эти исследования приведут к значительному увеличению использования адъювантной химиотерапии на протяжении последующего десятка лет. К сожалению, наш анализ показал минимальное увеличение в реализации адъювантной химиотерапии. Из трех рандомизированных исследований, оценивающих роль адъювантной химиотерапии при раке желчевыводящих путей (ACTICCA 1, BILCAP и PRODIGE 12), результаты последнего были представлены на конференции ASCO по гастроинтестинальным опухолям в феврале 2017 года [13]. Комбинация гемцитабина и оксалиплатина не улучшила среднюю и 4-летнюю безрецидивную выживаемость (HR 0,83, p=0,3) по сравнению с наблюдением после резекции опухоли (включая интра- и экстрапеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря). Современных рандомизированных исследований по адъювантной лучевой терапии с одновременной химиотерапией или без нее у больных раком желчного пузыря не существует. Однако проспективное исследование SWOG S0809 [14] включило 105 пациентов (из которых 32% имели рак желчного пузыря и 68% опухоль желчного протока) для получения 4 курсов гемцитабина с капецитабином и после рестадирования – в случае отсутствия отдаленных метастазов – на химиолучевое лечение с применением современных технологий, таких как IMRT, IGRT с верификацией качества облучения. Общая выживаемость за 2 года составила 65%.

Хотя сравнение столь разных исследований не является наилучшим способом выбора клинического решения, 2-летняя выживаемость в вышеупомянутом рандомизированном японском исследовании составила 20% в случае наблюдения и 40% при проведении адъювантной химиотерапии. Для заметки: частота локальных рецидивов в исследовании SWOG S0809 имела прямое отношение к качеству проведенного облучения. Анализ отклонений от протокола лучевой терапии продемонстрировал, что если больные облучались строго по протоколу, то частота рецидивов составила 11%, в отличие от 42% у больных, пролеченных с отклонениями от протокола (p=0,02). Подобный адъювантный подход – химиотерапия с последующим химиолучевым лечением – продемонстрировал хорошую толерантность и позволил 5 из 79 больных избежать ненужного облучения по причине системного прогрессирования в течение 4 курсов химиотерапии.

Вывод таков: мы не знаем, какой из подходов адъювантного лечения лучше. Имеются весьма противоречивые факты из рандомизированных исследований в отношении преимуществ адъювантной химиотерапии. В то же время, у корректно пролеченных больных адъювантной химиотерапией по протоколу SWOG S0809 результаты были обнадеживающими. Наш опубликованный анализ тоже поддерживает наличие ассоциации лучшей выживаемости с адъювантной терапией и особенно с комбинированным химиолучевым лечением для всех больных после резекции опухоли желчного пузыря, за исключением T1N0, когда результаты только хирургического лечения можно считать удовлетворительными.

– Так как же вы решили лечить вашу пациентку?

– Мы не решаем, как лечить больного – мы предоставляем больному все варианты для выбора, обсуждаем наиболее очевидные факты (или отсутствие таковых) в пользу различных подходов, тщательно оцениваем состояние пациента для уверенности, что пациент сможет перенести системное лечение и лучевую терапию, и только затем предоставляем ему возможность принять решение на основе полной информированности. Мне бы хотелось, чтобы в нашем центре существовал протокол клинического исследования для пациентов с резецированным раком желчного пузыря. В таком случае я бы несомненно рекомендовал своей пациентке участвовать в нем, чтобы быть еще на шаг (или – еще на одного больного) ближе к ответу. После долгого и подробного обсуждения всех возможных для нее вариантов с хирургом, медицинским онкологом и мной пациентка предпочла пройти лечение как в опубликованном протоколе SWOG S0809: она получила 4 курса гемцитабина (1 г/м2 внутривенно в дни 1 и 8) и капецитабин (750 мг/м2 BID в 1-14 дни), каждые 21 день. КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза не выявили признаков прогрессирования, поэтому она продолжила свое лечение с лучевой терапией (52,5 Гр за 25 фракций методом IMRT) на фоне капецитабина (665 мг/м2 BID ежедневно в течение курса облучения). Лечение она перенесла хорошо, и вот уже в течение 12 месяцев находится под наблюдением без признаков рецидива.

– Рак желчного пузыря – это редкая опухоль. Из каких источников наши читатели смогли бы узнать больше о мультимодальном лечении этого заболевания?

– Мои коллеги, доктора Сагайдак, Назаренко, Макаров, Сергеева, Базин, и я будем обсуждать преимущества современных подходов в применении хирургического лечения, системной, интервенционной и лучевой терапии для больных с опухолями желчевыводящих путей 14 апреля 2017 года на сессии конференции RUSSCO по опухолям верхних отделов ЖКТ. Я приглашаю читателей присоединиться к участникам сессии или посмотреть ее в записи на сайте RosOncoWeb спустя несколько недель.

Вопросы задавала Н.В. Деньгина

Ссылки:

  1. Mitin T, Enestvedt CK, Jemal A, Sineshaw HM. Limited Use of Adjuvant Therapy in Patients With Resected Gallbladder Cancer Despite a Strong Association With Survival. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2017; 109(7): djw324-djw.
  2. NCCN 2004 Guidelines for Gallbladder Cancer 2004 [May 9, 2016]. Available from: http://www.aboutcancer.com/gallbladder_nccn.htm.
  3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. National Comprehensive Cancer Network, 2016.
  4. Bilimoria KY, Stewart AK, Winchester DP, Ko CY. The National Cancer Data Base: a powerful initiative to improve cancer care in the United States. Annals of surgical oncology. 2008; 15(3): 683-90.
  5. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Stewart AK, Winchester DP, Ko CY. Comparison of commission on cancer-approved and -nonapproved hospitals in the United States: implications for studies that use the National Cancer Data Base. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009; 27(25): 4177-81.
  6. Donohue JH, Stewart AK, Menck HR. The National Cancer Data Base report on carcinoma of the gallbladder, 1989-1995. Cancer. 1998; 83(12): 2618-28.
  7. Mayo SC, Shore AD, Nathan H, Edil B, Wolfgang CL, Hirose K, et al. National trends in the management and survival of surgically managed gallbladder adenocarcinoma over 15 years: a population-based analysis. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2010; 14(10): 1578-91.
  8. Mojica P, Smith D, Ellenhorn J. Adjuvant radiation therapy is associated with improved survival for gallbladder carcinoma with regional metastatic disease. Journal of surgical oncology. 2007; 96(1): 8-13.
  9. Wang SJ, Fuller CD, Kim JS, Sittig DF, Thomas CR, Jr., Ravdin PM. Prediction model for estimating the survival benefit of adjuvant radiotherapy for gallbladder cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008; 26(13): 2112-7.
  10. Wang SJ, Lemieux A, Kalpathy-Cramer J, Ord CB, Walker GV, Fuller CD, et al. Nomogram for predicting the benefit of adjuvant chemoradiotherapy for resected gallbladder cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011; 29(35): 4627-32.
  11. Jarnagin WR, Ruo L, Little SA, Klimstra D, D'Angelica M, DeMatteo RP, et al. Patterns of initial disease recurrence after resection of gallbladder carcinoma and hilar cholangiocarcinoma: implications for adjuvant therapeutic strategies. Cancer. 2003; 98(8): 1689-700.
  12. Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer. 2002; 95(8): 1685-95.
  13. Julien Edeline FB, Jean Marc Phelip, Jérôme Watelet, Pascal Hammel, Jean-Paul Joly, Meher Ben Abdelghani, et al. Gemox versus surveillance following surgery of localized biliary tract cancer: Results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. GI ASCO; San Francisco, CA. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 225).
  14. Ben-Josef E, Guthrie KA, El-Khoueiry AB, Corless CL, Zalupski MM, Lowy AM, et al. SWOG S0809: A Phase II Intergroup Trial of Adjuvant Capecitabine and Gemcitabine Followed by Radiotherapy and Concurrent Capecitabine in Extrahepatic Cholangiocarcinoma and Gallbladder Carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015; 33(24): 2617-22.

Тимур Митин примет участие в конференции RUSSCO
«Опухоли верхних отделов ЖКТ» 13-14 апреля 2017 года.