Новости онкологии

20.02.2017

Пембролизумаб во второй линии терапии уротелиального рака: результаты исследования III фазы

Румянцев Алексей Александрович
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Пациенты с прогрессированием уротелиального рака после платиносодержащей химиотерапии характеризуются неблагоприятным прогнозом – медиана продолжительности жизни (ПЖ) этих больных составляет около 7 мес. Терапевтические опции для данной категории пациентов на данный момент ограничены, наиболее широко применяется химиотерапия таксанами или винфлунином.

17 февраля 2017 года в New England Journal of Medicine были опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-045, в рамках которого сравнивалась эффективность пембролизумаба и стандартной химиотерапии у пациентов с метастатическим уротелиальным раком, ранее получавших лекарственное лечение.

Пембролизумаб – моноклональное антитело, блокирующее рецептор сигнального пути программируемой клеточной гибели (PD-1). Опухолевые клетки способны использовать сигнальный путь PD-1 для ухода от надзора иммунной системы организма.

Дизайн исследования

В исследование включались пациенты с метастатическим уротелиальным раком с прогрессированием заболевания в течение 12 мес. с момента завершения платиносодержащей химиотерапии, ранее получившие ≤2 линий системной терапии. Пациенты рандомизировались в группу пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели или в группу стандартной химиотерапии по выбору лечащего врача. В контрольной группе допускалось применение таксанов или винфлунина. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.

Первичными конечными точками исследования были ПЖ и выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичные конечные точки включали частоту ответа (ЧО) на терапию и профиль безопасности препарата. Дополнительно проводилась оценка эффективности лечения в зависимости от PD-L1 статуса опухоли. Опухоли считались PD-L1-позитивными в случае экспрессии данного биомаркера ≥10% опухолевых или инфильтрирующих опухоль иммунных клеток.

Главные результаты

Всего в исследовании приняли участие 542 пациента, 270 были рандомизированы в группу пембролизумаба, 272 – в группу стандартной химиотерапии. Сформированные группы были сбалансированы по основным характеристикам, медиана возраста больных составила 65-67 лет, большинство пациентов (74%) были мужского пола. Медиана наблюдения была 14,1 мес.

Результаты исследования продемонстрировали, что применение пембролизумаба позволяет снизить риск смерти пациентов на 27% по сравнению со стандартной химиотерапией. Медиана ПЖ составила 10,3 мес. в группе исследуемого препарата по сравнению с 7,4 мес. в группе химиотерапии (HR=0,73; p=0,002). Расчетный показатель 12-месячной общей выживаемости составил 43,9% и 30,9% соответственно. Медиана ВБП достоверно не различалась между группами и составила 2,1 мес. в группе пембролизумаба по сравнению с 3,3 мес. в группе химиотерапии (HR 0,98; p=0,42). Расчетный показатель ВБП в течение 12 мес. составил 16,8% и 6,2% соответственно.

Объективный эффект лечения был отмечен у 21,1% в группе исследуемого препарата по сравнению с 11,4% в группе химиотерапии (p=0,001), медиана времени достижения объективного ответа была одинаковой и составила 2,1 мес. в обеих группах.

Был отмечен более благоприятный профиль безопасности пембролизумаба по сравнению со стандартной химиотерапией. Развитие нежелательных явлений, связанных с лечением, было зарегистрировано у 60,9% пациентов в группе пембролизумаба по сравнению с 90,2% в группе химиотерапии, в т.ч. тяжелых (степени ≥3) – у 15% и 49,4% соответственно. Среди тяжелых нежелательных явлений на фоне применения химиотерапии значительно чаще отмечалось развитие нейтропении (13,3% по сравнению с 0% в группе пембролизумаба), анемии (7,8% и 0,8%), общей слабости (4,3% и 1,1%), запоров (3,1% и 0%), а также периферической нейропатии (2% и 0%).

Известно, что аутоиммунные осложнения являются специфическими побочными эффектами применения анти-PD-1/PD-L1 препаратов. Их развитие было отмечено у 12 (4,5%) пациентов в группе пембролизумаба, включая 6 случаев пневмонита, 3 случая колита, 2 случая нефрита, кроме того, было отмечено по 1 случаю развития тяжелых кожных реакций и надпочечниковой недостаточности.

Роль экспрессии PD-L1

Среди больных с PD-L1-позитивными опухолями медиана ПЖ составила 8,0 мес. в группе пембролизумаба по сравнению с 5,2 мес. в группе химиотерапии (HR=0,57; p=0,005). Примечательно, что при проведении дополнительного анализа было выявлено, что экспрессия PD-L1 обладает равноценной прогностической значимостью при использовании порогового уровня ≥1% вместо ≥10% (HR=0,61). Различий в ВБП пациентов в зависимости от экспрессии PD-L1 выявлено не было.

Результаты исследования показали, что применение пембролизумаба позволяет значительно увеличить ПЖ пациентов при применении во второй линии терапии уротелиального рака. При этом применение препарата ассоциировано с меньшим риском развития нежелательных явлений, что делает его ценной терапевтической опцией для данной категории пациентов. Экспрессия PD-L1 обладает прогностической ролью и позволяет выделить группу пациентов, являющихся наиболее подходящими кандидатами для назначения пембролизумаба.

Источник: Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. New England Journal of Medicine [Published online on February 17, 2017].