Новости онкологии

20.02.2017

Какую комбинацию выбрать у пациентов с метастатической меланомой, имеющих мутацию BRAF: дабрафениб/траметиниб или вемурафениб/кобиметиниб?

Меланома является одним из самых агрессивных злокачественных заболеваний кожи, характеризующихся высокими показателями смертности. По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире меланому диагностируют у 132 000 человек, и заболеваемость данной патологией продолжает расти [1]. Продолжительность жизни больных меланомой зависит от стадии заболевания. В то время как показатели 5-летней общей выживаемости (ОВ) у больных на ранней стадии остаются высокими, они значительно (20-70%) варьируют у пациентов с III стадией и составляют менее 10% у больных с IV стадией заболевания [1].

Большой прогресс в лечении метастатической формы меланомы связан с пониманием ее молекулярных механизмов, знание которых позволило коренным образом изменить подход к терапии больных. Выявление мутации в структуре гена BRAF V600 (у 50% пациентов) и появление на фармацевтическом рынке вемурафениба и дабрафениба стали большим успехом в лечении больных распространенными стадиями этого заболевания [2, 3]. Сведения о том, что опухоли больных с мутацией BRAF V600 зависят от RAF/MEK/ERK сигнального пути, способствовали дальнейшему изучению меланомы и появлению таких ингибиторов MEK как траметиниб и кобиметиниб [4].

Как было доказано, одновременное действие ингибиторов BRAF и MEK дает возможность прервать аномальное распространение сигнала, инициирующего рост опухоли, и предотвратить развитие приобретенной резистентности к ингибиторам BRAF. Следствием этого являются более высокие показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ у больных меланомой, получающих оба препарата [5, 6]. Прямым подтверждением этому являются результаты клинических исследований COMBI-V (дабрафениб+траметиниб vs вемурафениб), COMBI-d (дабрафениб+траметиниб vs дабрафениб), coBRIM (вемурафениб+кобиметиниб vs вемурафениб) [7-9]. Более того, по данным исследования COMBI-V оказалось, что качество жизни больных, получавших комбинированную терапию, лучше, чем у пациентов, находившихся на монотерапии вемурафенибом [10].

Казалось бы, что при выборе в пользу двойного ингибирования будут разрешены все трудности, касающиеся терапии меланомы. Однако разнообразие препаратов внесло за собой новый и вполне закономерный вопрос: при доказанной эффективности комбинированной терапии какое сочетание из ингибиторов BRAF и MEK выбрать в качестве первой линии терапии больного нерезектабельной или метастатической меланомой, имеющего мутацию BRAF V600? В соответствии с европейскими и американскими рекомендациями 2015 г. решение должно быть принято в пользу дабрафениба и траметиниба [11, 12]. Напротив, FDA рекомендует начинать с терапии вемурафенибом и кобиметинибом [13]. Где же истина?

Как оказалось, прямое сравнение между комбинациями двух разных ингибиторов BRAF и MEK никогда не выполнялось. При проведении непрямого сравнительного анализа (дабрафениб+траметиниб vs вемурафениб+кобиметиниб; часть исследований COMBI-V и coBRIM) комбинации оказались равнозначными по эффективности [14, 15]. Результаты представлены в таблице ниже.

Таблица. Анализ эффективности дабрафениба+траметиниба vs вемурафениба+кобиметиниба.

Показатель COMBI-V coBRIM ОР p
Дабрафениб + Траметиниб Вемурафениб Вемурафениб Вемурафениб + Кобиметиниб
Медиана ОВ, мес. (95% ДИ) 25,6
(22,6 – не достигнута)
18,0
(15,6-20,7)
17,4
(15,0-19,8)
22,3
(20,3 – не достигнута)
0,94 0,7227
3-летняя ОВ, мес. (95% ДИ) 45% 31% Нет данных Нет данных
Медиана ВБП, мес. (95% ДИ) 12,6
(10,7-15,5)
7,3
(5,8-7,8)
7,2
(5,6-7,5)
12,3
(9,5-13,4)
1,05 0,7300
ЧОО, n (%) 226/352
(64%)
180/352
(51%)
124/248
(70%)
172/247
(50%)
0,90 0,3029

При оценке токсичности было выявлено значительное преимущество дабрафениба с траметинибом над сравниваемым режимом [14]. Это касалось как частоты всех нежелательных явлений, обусловленных проводимым лечением (ОР 0,92; 95% ДИ 0,87-0,97), так и нежелательных явлений ≥3 степени (ОР 0,71; 95% ДИ 0,60-0,85) и перерывов в лечении/снижение дозы препаратов (ОР 0,77; 95% ДИ 0,60-0,99). Серьезные нежелательные явления также чаще встречались в группе вемурафениба и кобиметиниба.

Национальным институтом здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE) изданы рекомендации, основанные на данных клинико-экономического анализа. В соответствии с ними больным нерезектабельной или метастатической меланомой, имеющим мутацию BRAF V600, рекомендована терапия дабрафенибом и траметинибом [16]. При выборе принимались во внимание результаты всех вышеупомянутых клинических исследований, а именно:

  1. комбинация дабрафениба и траметиниба достоверно улучшает ОВ на 6,4 мес. по сравнению с монотерапией дабрафенибом и на 7,6 мес. по сравнению с вемурафенибом (исследования COMBI-d и COMB-V);
  2. комбинация вемурафениба и кобиметиниба улучшает ОВ на 4,9 мес. по сравнению с монотерапией вемурафенибом (исследование coBRIM).

В 2016 г на заседании комиссии Министерства здравоохранения Российской Федерации по формированию списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) комбинация дабрафениба и траметиниба была также рекомендована для включения в перечень ЖНВЛП.

По данным фармакоэкономического исследования была продемонстрирована возможность оптимизации государственных затрат на лечение пациентов с метастатической меланомой с мутацией гена BRAF при применении лекарственного препарата дабрафениб.

Основные выводы по результатам проведенного исследования:

  1. Анализ «влияния на бюджет» показал, что дабрафениб демонстрирует снижение затрат на 31% в сравнении с терапией вемурафенибом. Ожидаемая экономия бюджетных средств в течение первого года терапии дабрафенибом составила 1 268 108 руб. на одного пациента в сравнении с терапией вемурафенибом.
  2. В связи с выявленной высокой экономией бюджетных средств был проведен анализ «упущенных возможностей», который показал, что в рамках всей прогнозируемой когорты пациентов (1 245 пациентов), требующей применения ингибиторов BRAF-киназ, применение дабрафениба позволяет дополнительно пролечить до 680 пациентов в рамках фиксированного бюджета в сравнении с применением вемурафениба в течение периода до прогрессии.

Более того, достигнутая экономия бюджетных средств позволяет дополнительно обеспечить лечением 370 пациентов комбинацией препаратов дабрафениб и траметиниб.

Таким образом, комбинация дабрафениба и траметиниба при непрямом сравнении, по-видимому, обладая равной эффективностью с комбинацией вемурафениба и кобиметиниба, выгодно отличается по спектру токсичности и фармакоэкономическим показателям. Проспективные сравнительные исследования двух комбинаций могли бы лучше ответить на вопрос, какую комбинацию выбрать.

Литература:

  1. Horizon Scanning in Oncology. Nivolumab as single-agent first-line therapy for unresectable or metastatic melanoma. Viena: Ludwig Botzmann Institute; mar 2015.
  2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med, 2011; 364: 2507-2516.
  3. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet, 2012; 380: 358-365.
  4. Shi H, Hugo W, Kong X, et al. Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor therapy. CancerDiscov, 2014; 4: 80-93.
  5. Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J ClinOncol, 2011; 29: 1239-46.
  6. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med, 2012; 367: 1694-703.
  7. Robert C, et al. Two year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomized, open-label, phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib with vemurafenib as first-line therapy in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. ESMO 2015; abstract № 3301.
  8. Flaherty K, Davies M, Grob J, et al. Genomic analysis and 3-y efficacy and safety update of COMBI-d: a phase 3 study of dabrafenib + trametinib vs dabrafenib monotherapy in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutant cutaneous melanoma.ASCO 2016; abstract number 9502.
  9. Ascierto P, McArthur G, Dreni B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF V600-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Publishedonline: 29 July 2016. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30122-X.
  10. Grob JJ, Amonkar MM, Karaszewska B, et al. Comparison of dabrafenib and trametinib combination therapy with vemurafenib monotherapy on health-related quality of life in patients with unresectable or metastatic cutaneous BRAF Val600-mutation-positive melanoma (COMBI-v): results of a phase 3, open-label, randomised trial. Lancet Oncol, 2015 Oct; 16(13): 1389-98.
  11. Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, et al. ESMO Guidelines Committee. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2015; 26 Suppl 5:v 126-132.
  12. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines Version 2.2015-Melanoma.
  13. Food US, Administration D. FDA approves Cotellic as part of combination treatment for advanced melanoma. 2015.
  14. Daud A, Gill J, Kamra S, et al. Indirect treatment comparison of dabrafenib plus trametinib versus vemurafenib plus cobimenitib in previously untreated metastatic melanoma patients. Journal of Hematology and Oncology, 2017; 10(3).
  15. Galvan-Banqueri M, Ubago-Perez R, Molina-Lopez T. The relative clinical efficacy of trametinib-dabrafenib and cobimetinib-vemurafenib in advanced melanoma: an indirect comparison. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2016; 41; 285-289.
  16. Веб-сайт ESMO.
  17. Long GV, et al. Lancet. 2015; 386(9992): 444-451.
  18. Robert C, et al. ESMO, 2016, abstract LBA40.
  19. Куликов А.Ю., Почуприна А.А Фармакоэкономическая оценка применения лекарственного препарата дабрафениб у пациентов с нерезектабельной и метастатической меланомой кожи с мутацией гена BRAF V600. Фармакоэкономика теория и практика, 2016. Том 4, №1.

Узнать больше о лечении меланомы кожи можно на конференции RUSSCO «Меланома», которая состоится 8 апреля 2017 в Москве в гостинице Кортъярд Марриотт Москва Центр.