20.02.2017
Меланома является одним из самых агрессивных злокачественных заболеваний кожи, характеризующихся высокими показателями смертности. По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире меланому диагностируют у 132 000 человек, и заболеваемость данной патологией продолжает расти [1]. Продолжительность жизни больных меланомой зависит от стадии заболевания. В то время как показатели 5-летней общей выживаемости (ОВ) у больных на ранней стадии остаются высокими, они значительно (20-70%) варьируют у пациентов с III стадией и составляют менее 10% у больных с IV стадией заболевания [1].
Большой прогресс в лечении метастатической формы меланомы связан с пониманием ее молекулярных механизмов, знание которых позволило коренным образом изменить подход к терапии больных. Выявление мутации в структуре гена BRAF V600 (у 50% пациентов) и появление на фармацевтическом рынке вемурафениба и дабрафениба стали большим успехом в лечении больных распространенными стадиями этого заболевания [2, 3]. Сведения о том, что опухоли больных с мутацией BRAF V600 зависят от RAF/MEK/ERK сигнального пути, способствовали дальнейшему изучению меланомы и появлению таких ингибиторов MEK как траметиниб и кобиметиниб [4].
Как было доказано, одновременное действие ингибиторов BRAF и MEK дает возможность прервать аномальное распространение сигнала, инициирующего рост опухоли, и предотвратить развитие приобретенной резистентности к ингибиторам BRAF. Следствием этого являются более высокие показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ у больных меланомой, получающих оба препарата [5, 6]. Прямым подтверждением этому являются результаты клинических исследований COMBI-V (дабрафениб+траметиниб vs вемурафениб), COMBI-d (дабрафениб+траметиниб vs дабрафениб), coBRIM (вемурафениб+кобиметиниб vs вемурафениб) [7-9]. Более того, по данным исследования COMBI-V оказалось, что качество жизни больных, получавших комбинированную терапию, лучше, чем у пациентов, находившихся на монотерапии вемурафенибом [10].
Казалось бы, что при выборе в пользу двойного ингибирования будут разрешены все трудности, касающиеся терапии меланомы. Однако разнообразие препаратов внесло за собой новый и вполне закономерный вопрос: при доказанной эффективности комбинированной терапии какое сочетание из ингибиторов BRAF и MEK выбрать в качестве первой линии терапии больного нерезектабельной или метастатической меланомой, имеющего мутацию BRAF V600? В соответствии с европейскими и американскими рекомендациями 2015 г. решение должно быть принято в пользу дабрафениба и траметиниба [11, 12]. Напротив, FDA рекомендует начинать с терапии вемурафенибом и кобиметинибом [13]. Где же истина?
Как оказалось, прямое сравнение между комбинациями двух разных ингибиторов BRAF и MEK никогда не выполнялось. При проведении непрямого сравнительного анализа (дабрафениб+траметиниб vs вемурафениб+кобиметиниб; часть исследований COMBI-V и coBRIM) комбинации оказались равнозначными по эффективности [14, 15]. Результаты представлены в таблице ниже.
Таблица. Анализ эффективности дабрафениба+траметиниба vs вемурафениба+кобиметиниба.
Показатель | COMBI-V | coBRIM | ОР | p | ||
---|---|---|---|---|---|---|
Дабрафениб + Траметиниб | Вемурафениб | Вемурафениб | Вемурафениб + Кобиметиниб | |||
Медиана ОВ, мес. (95% ДИ) | 25,6 (22,6 – не достигнута) |
18,0 (15,6-20,7) |
17,4 (15,0-19,8) |
22,3 (20,3 – не достигнута) |
0,94 | 0,7227 |
3-летняя ОВ, мес. (95% ДИ) | 45% | 31% | Нет данных | Нет данных | – | – |
Медиана ВБП, мес. (95% ДИ) | 12,6 (10,7-15,5) |
7,3 (5,8-7,8) |
7,2 (5,6-7,5) |
12,3 (9,5-13,4) |
1,05 | 0,7300 |
ЧОО, n (%) | 226/352 (64%) |
180/352 (51%) |
124/248 (70%) |
172/247 (50%) |
0,90 | 0,3029 |
При оценке токсичности было выявлено значительное преимущество дабрафениба с траметинибом над сравниваемым режимом [14]. Это касалось как частоты всех нежелательных явлений, обусловленных проводимым лечением (ОР 0,92; 95% ДИ 0,87-0,97), так и нежелательных явлений ≥3 степени (ОР 0,71; 95% ДИ 0,60-0,85) и перерывов в лечении/снижение дозы препаратов (ОР 0,77; 95% ДИ 0,60-0,99). Серьезные нежелательные явления также чаще встречались в группе вемурафениба и кобиметиниба.
Национальным институтом здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE) изданы рекомендации, основанные на данных клинико-экономического анализа. В соответствии с ними больным нерезектабельной или метастатической меланомой, имеющим мутацию BRAF V600, рекомендована терапия дабрафенибом и траметинибом [16]. При выборе принимались во внимание результаты всех вышеупомянутых клинических исследований, а именно:
В 2016 г на заседании комиссии Министерства здравоохранения Российской Федерации по формированию списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) комбинация дабрафениба и траметиниба была также рекомендована для включения в перечень ЖНВЛП.
По данным фармакоэкономического исследования была продемонстрирована возможность оптимизации государственных затрат на лечение пациентов с метастатической меланомой с мутацией гена BRAF при применении лекарственного препарата дабрафениб.
Основные выводы по результатам проведенного исследования:
Более того, достигнутая экономия бюджетных средств позволяет дополнительно обеспечить лечением 370 пациентов комбинацией препаратов дабрафениб и траметиниб.
Таким образом, комбинация дабрафениба и траметиниба при непрямом сравнении, по-видимому, обладая равной эффективностью с комбинацией вемурафениба и кобиметиниба, выгодно отличается по спектру токсичности и фармакоэкономическим показателям. Проспективные сравнительные исследования двух комбинаций могли бы лучше ответить на вопрос, какую комбинацию выбрать.
Литература: