Новости онкологии

20.02.2017

Пропранолол при ангиосаркомах. Когда обидно, что не догадался сам...

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела оптимизации лечения подростков и молодежи
с онкологическими заболеваниями ФГБУ ФНКЦ Детской гематологии,
онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева,
доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,
Москва


В последние годы в онкологии происходит интересный процесс – попытка исследования и последующего использования с противоопухолевой целью препаратов, зарегистрированных по другим (не онкологическим) показаниям. Большинство из таких препаратов уже давно «вышли в тираж», имеют массу дженериков и, соответственно, их перенацеливание не интересует фармацевтические компании. Более того, эти дешевые препараты могут представлять конкуренцию для новых, дорогостоящих противоопухолевых препаратов. Так, например, уже давно используемый противогрибковый препарат итраконазол оказался ингибитором сигнального пути Hedgehog и показал достаточно высокую активность при базально-клеточном раке кожи [1]. До настоящего времени доказанная активность в отношении базально-клеточного рака кожи, ассоциированная с ингибированием Hedgehog, имелась лишь у препарата висмодегиб, который относительно недавно был зарегистрирован по этому показанию. Потенциальная активность аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов при опухолях ЖКТ также обсуждается достаточно давно. Однако, несмотря на то, что в данной области был даже начат научный проект по «перенацеливанию» – Repurposing Drugs in Oncology (ReDO) project (www.redo-project.org), активность исследований пока не слишком велика. С одной стороны, это объясняется очевидной нехваткой финансирования (как говорилось выше, большинство исследуемых препаратов давно не относятся к категории дорогостоящих), с другой – отсутствием очевидной связи между механизмом действия исследуемых препаратов и противоопухолевой активностью (в большинстве случаев начало исследований опирается на эмпирически полученные исторические данные). Кроме того, магнитуда выигрыша от «перенацеленных» препаратов часто не столь велика, чтобы быть заметной без проведения больших исследований.

Однако ошеломляющие результаты исследования в области использования пропранолола (неселективный бета-блокатор, зарегистрированный для лечения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии) при ангиосаркоме лично у меня вызывают не только радость от возможного появления новой терапевтической опции в лечении заболевания, где этих опций до этого явно было очень немного, но и немножко чувство досады (почему эта мысль пришла не тебе и почему она пришла столь поздно).

Ведь теоретические предпосылки для попытки использования бета-блокаторов при ангиосаркоме сейчас (ретроспективно) представляются более чем очевидными. Прежде всего, катехоламины явно задействованы в «жизнедеятельности» нормальных клеток сосудов, являющихся предшественниками ангиосаркомы [2-3]. Более того, препараты этой группы (адреноблокаторы) имеют определенную активность при доброкачественных сосудистых опухолях у детей (ангиомы) [4].

Ранние результаты клинических исследований по использованию пропранолола для лечения распространенной ангиосаркомы оказались столь позитивны, что интернациональная группа исследователей решила проинформировать клиницистов о появлении новой терапевтической опции, основываясь на результатах относительно небольшого исследования.

Исследовательская группа сообщила результаты исследования, показавшие, что пропранолол и основанная на винбластине метрономная терапия привели к 100% ответу у 7 больных с неоперабельной ангиосаркомой, в начале января 2017 года [5]. Однако уже к настоящему времени эта статья имеет 7 цитирований в медицинской литературе и бесчисленное количество ссылок в зарубежной «околонаучной» прессе. Более того, это исследование привело к получению пропранололом орфанного статуса в Европе. Безусловно, эти данные заслуживают освещения и на сайте нашего Общества.

Началом исследования явилось наблюдение доктора Shripad D. Banavali, MD, главы отдела медицинской и детской онкологии в Tata Memorial Hospital in Mumbai, India, описавшего достижение значимого противоопухолевого эффекта у пациентки с рецидивом метастатической ангиосаркомы на фоне комбинации метрономной химиотерапии и пропранолола [6]. Этой пациентке бетаблокаторы были назначены, т.к. опухоль экспрессировала адренергические рецепторы. На фоне терапии очень быстро была достигнута полная ремиссия, которая длилась 20 месяцев, что послужило поводом для дальнейшего исследования.

Обзор исследований in vitro, приведенных в публикации, свидетельствует, что пропранолол может быть эффективен при комбинации с наиболее часто используемыми препаратами для лечения ангиосаркомы, включая таксаны, антрациклины и гемцитабин. Однако наибольшим синергизмом они обладают в комбинации с антимикротрубочковыми агентами, особенно винка-алкалоидами (винкристин, винбластин, винорельбин). Это и послужило поводом для выбора режима, применявшегося в исследовании: пропранолол 40 мг 2 раза в сутки per os, в комбинации с еженедельным введением винбластина 6 мг/м2 (максимально 10 мг на введение) и метотрексата 35 мг/м2 (максимум 50 мг на введение). После 12 месяцев терапии по запросу пациентов терапия заменялась на поддерживающее лечение в режиме пропранолол 40 мг 2 раза в сутки в комбинации с циклофосфамидом и этопозидом (оба препарата в суточной дозе 50 мг) в течение 20 дней, с 10-дневным перерывом. В целом лечение хорошо переносилось пациентами, однако в течение примерно 6 месяцев первой инъекционной фазы терапии у всех больных отмечалась постоянная слабость II степени, что привело к 50% редукции дозы цитостатиков (винбластин до 5 мг, метотрексат до 25 мг – фиксированная доза). Гематологическая токсичность лечения была умеренной – не было отмечено фебрильной нейтропении и/или потребности в заместительных трансфузиях. Та или иная степень регрессии размеров опухоли отмечена у всех 7 пациентов, включенных в исследование. Согласно критериям RECIST ответ был расценен: полная ремиссия – у 1 пациента, выраженная частичная ремиссия – у 3. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11 месяцев (от 5 до 24 месяцев), общей выживаемости – 16 месяцев (от 10 до 30 месяцев). У двух пациентов контроль опухоли сохранялся на момент публикации.

В своей статье, опубликованной в ноябре 2015 года в JAMA, авторы предположили, что «в случае подтверждения успеха первоначального исследования бета-блокаторы могут оказаться первым большим достижением в лечении ангиосаркомы на протяжении нескольких десятилетий» [7].

В свете этих данных по новому начинают звучать публикации, посвященные активности бета-блокаторов при других нозологиях. Так, например, в ретроспективном исследовании на материале 404 женщин с ранним раком молочной железы было показано, что неселективные бетаблокаторы могут значимо снижать пролиферативную активность опухоли [8].

В настоящее время во Франции стартовало исследование 1/2 фазы по оценке безопасности и эффективности комбинации пропранолола и циклофосфамида при распространенной ангиосаркоме. Кроме того, один из членов авторского коллектива – Dr Pasquier's – планирует инициировать второе исследование с включением детей с рефрактерными солидными опухолями (предполагается использование комбинации пропранолола и метрономного винорельбина). Группа планирует инициировать исследование эффективности бета-блокаторов при разнообразных солидных опухолях у взрослых и, как заявляет Dr Bryan's, ранние результаты свидетельствуют о наличии активности при раке яичников, молочной железы и множественной миеломе (по данным портала Medscape).

Ссылки:

  1. Kim DJ, et al. Open-Label, exploratory phase II trial of oral Itraconazole for the treatment of basal cell carcinoma. J Clinic Oncol. 2014. 32(8): 745-51. DOI: 10.1200/JCO.2013.49.9525.
  2. Chen L, Xin X, Eckhart AD, Yang N, Faber JE. Regulation of vascular smooth muscle growth by α1-adrenoreceptor subtypes in vitro and in situ. J Biol Chem. 1995; 270: 30980-30988.
  3. Erami C, Zhang H, Ho JG, French DM, Faber JE. α1-adrenoceptor stimulation directly induces growth of vascular wall in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283: H1577-H1587.
  4. Shayan YR, Prendiville JS, Goldman RD. Use of propranolol in treating hemangiomas. Canadian Family Physician 2011. 57(3): 302-303.
  5. Pasquier E, André N, Street J, Chougule A, Rekhi B, Ghosh J, et al. Effective management of advanced angiosarcoma by the synergistic combination of propranolol and vinblastine-based metronomic chemotherapy: a bench to bedside study. EBioMedicine 2016. 6: 87-95.
  6. Banavali S, Pasquier E, Andre N. Targeted therapy with propranolol andmetronomic chemotherapy combination: sustained complete response of a relapsing metastatic angiosarcoma. Ecancer medical science 2015. 9: 499.
  7. Chow W, Amaya CN, Rains S, Chow M, Dickerson EB, Bryan BA. Growth attenuation of cutaneous angiosarcoma with propranolol-mediated β-blockade. JAMA Dermatol. 2015; 151(11): 1226-1229. doi:10.1001/jamadermatol.2015.2554.
  8. Montoya A, Amaya C N, Belmont A, Diab N, Trevino R, Villanueva G, et al. Use of non-selective β-blockers is associated with decreased tumor proliferative indices in early stage breast cancer. Oncotarget 2016.