Новости онкологии

10.01.2017

Адъювантная химиотерапия операбельного рака поджелудочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


При раке поджелудочной железы примерно у 15-20% больных в момент постановки диагноза отсутствуют данные о наличии метастатического процесса и им показано выполнение оперативного вмешательства. У подавляющего большинства больных после выполнения оперативного вмешательства будет отмечено прогрессирование основного заболевания за счет развития локального рецидива или отдаленных метастазов, что делает актуальным разработку режимов адъювантной системной терапии [1]. В 2004 году Европейская группа по изучению рака поджелудочной железы провела рандомизированное исследование, которое показало, что адъювантная химиотерапия с включением 5-фторурацила и лейковорина достоверно снижает риск прогрессирования на 30% и увеличивает продолжительность жизни после хирургического лечения. Одновременно было показано, что добавление адъювантной лучевой терапии к 5-фторурацилу не приводит к увеличению продолжительности жизни. В последующем было продемонстрировано, что гемцитабин в качестве адъювантной терапии уменьшает риск прогрессирования и увеличивает продолжительность жизни больных после радикальных операций. Сравнение 5-фторурацила и гемцитабина в качестве адъювантной терапии не выявило победителя, и оба препарата рекомендованы для проведения адъювантной терапии у больных раком поджелудочной железы.

В Японии разработан препарат S-1, который представляет из себя комбинацию тегафура (предшественника 5-фторурацила), гемерацила (ингибирует фермент DPD, разрушающий 5-фторурацил в печени, что поддерживает его высокую концентрацию в крови и опухоли) и отерацила (который инактивирует 5-фторурацил в клетках эпителия желудочно-кишечного тракта, снижая токсичность). Препарат S-1 зарегистрирован в России под торговым названием «Тейсуно» производства компании Taiho Pharmaceutical (Япония). Препарат обладает умеренной токсичностью и высокой эффективностью при опухолях желудочно-кишечного тракта. В странах Азии S-1 является основным препаратом для проведения адъювантной терапии операбельного рака желудка. В исследованиях II фазы у больных с метастатическим раком поджелудочной железы было показано, что при назначении S-1 достигается частота объективного эффекта 21-37% и медиана продолжительности жизни 8-10 месяцев [2, 3, 4]. В исследовании JASPAC-01 было решено сравнить эффективность гемцитабина и S-1 в качестве адъювантной терапии больных раком поджелудочной железы после выполнения радикальной резекции опухоли [5].

В исследование включались больные с морфологически доказанным раком поджелудочной железы I-III стадий после выполнения RO (отсутствие резидуальной опухоли) или R1 (отсутствие микроскопической резидуальной опухоли) резекции, без опухолевых клеток в смывах брюшной полости и признаков отдаленных метастазов. Не разрешалось включение больных с ранее проведенной предоперационной химиотерапией. Больные рандомизировались в группу гемцитабина, который вводили в дозе 1000 мг/м2 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели 6 курсов, или в группу S-1 в дозе 60 мг (при площади тела 1,5 м2 и более) внутрь 2 раза в день ежедневно, курс лечения 4 недели с последующим двухнедельным перерывом, всего 4 курса. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни, вторичными критериями были безрецидивная выживаемость, токсичность и качество жизни. Статистическая гипотеза предполагала, что эффективность S-1 по критерию продолжительности жизни не будет уступать гемцитабину.

В исследование были включены и анализировались 377 больных. При медиане наблюдения 40,6 мес. независимый наблюдательный комитет, проводя промежуточный анализ, прекратил исследование в связи со статистически достоверными данными о преимуществе S-1. В настоящее время медиана наблюдения за включенными пациентами составила около 80 мес. Медиана продолжительности жизни составила в группе гемцитабина 25,5 мес. и в группе S-1 – 46,5 мес. (HR=0,57; p<0,0001), 5-летняя выживаемость – 24,2% и 43,6% соответственно. Полученные данные не только подтверждают статистическую гипотезу о не худшей (non-inferiority) эффективности S-1 перед гемцитабином, но также подтверждают статистическую гипотезу, что S-1 превосходит гемцитабин по эффективности, достоверно уменьшая относительный риск смерти на 47% (p<0,0001).

Медиана безрецидивной выживаемости составила 11,3 мес. в группе гемцитабина и 22,9 мес. в группе S-1, 5-летняя безрецидивная выживаемость 16,7% и 33,0% соответственно (HR=0,60; p<0,0001). За время наблюдения прогрессирование заболевания зарегистрировано у 149 (78%) больных в группе гемцитабина и у 123 (66%) в группе S-1. Основным источником прогрессирования в группе гемцитабина были метастазы в печени и локальный рецидив, в группе S-1 на первом месте был локальный рецидив и метастазы в печени – на втором. Подгрупповой анализ показал преимущество S-1 во всех группах за исключением малочисленных: стадия Т2 (11 больных), pIb (4), гистологическое строение отличное от протоковой аденокарциномы (26).

При анализе токсичности в группе гемцитабина наблюдали следующие побочные эффекты 3-4 степени с частотой 5% и более: лейкопения (39%), нейтропения (72%), тромбоцитопения (9%), анемия (17%), повышение AST (5%), анорексия (6%) и слабость (5%). В группе S-1 следующие побочные эффекты 3-4 степени встречались с частотой 5% и более: лейкопения (9%), нейтропения (13%), анемия (14;), тромбоцитопения (5%), слабость (6%) и диарея (5%). Лечение досрочно по причине токсичности было прекращено у 48 (25%) больных в группе гемцитабина и у 40 (21%) в группе S-1.

Таким образом, проведенное исследование достоверно доказало улучшение отдаленных результатов хирургического лечения больных раком поджелудочной железы за счет проведения адъювантной терапии препаратом S-1 в течение 24 недель. Высокая эффективность препарата и хорошая переносимость явились основными причинами столь высоких результатов. Таким образом, S-1 является новой стандартной опцией при планировании проведения адъювантной химиотерапии радикально прооперированных больных раком поджелудочной железы.

Исследование JAPAC-01 вновь продемонстрировало, что фторпиримидины в качестве адъювантной терапии значительно увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных раком поджелудочной железы. Этот же вывод подтверждается результатами рандомизированного исследования ESPAC-4, доложенными на прошедшем конгрессе ASCO-2016 [6]. В этом исследовании сравнивали эффективность и токсичность адъювантной терапии гемцитабином (1000 мг/м2 в/в 1, 8, 15 дни каждые 4 нед. 6 курсов) и комбинации гемцитабина и капецитабина (гемцитабин в той же дозе и режиме плюс капецитабин 1660 мг/м2 внутрь в два приема ежедневно 24 недели). Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни. В исследование было включено по 361 больному в каждую группу, которые были хорошо сбалансированы по основным клиническим и прогностическим показателям. При медиане наблюдения более 48 мес. медиана общей продолжительности жизни составила в группе гемцитабина 25,5 мес. и 28,0 мес. в группе комбинации (HR=0,82; p=0,032). Ожидаемая 5-летняя общая выживаемость в группе комбинации составит 29%. Лечение хорошо переносилось, частота побочных эффектов 3-4 степени составила 26% в группе монотерапии и 24% в группе комбинации. Авторы сделали вывод, что комбинация гемцитабина и капецитабина в качестве адъювантной терапии умеренно, но достоверно увеличивает общую продолжительность жизни больных раком поджелудочной железы после выполнения радикальной резекции опухоли.

При сравнении двух исследований обращает на себя внимание одинаковая эффективность гемцитабина: медиана продолжительности жизни в JASPAC-01 – 25,0 мес. и 25,5 мес. в ESPAC-04. S-1 продемонстрировал значительно существенный выигрыш в увеличении продолжительности жизни в сравнении с комбинацией гемцитабина и капецитабина. Но не надо забывать, что S-1 использовали у пациентов азиатского происхождения, для которых показана большая эффективность низких доз фторпиримидинов. Однако оба исследования подчеркивают важную роль производных фторпиримидинов при выборе адъювантной терапии рака поджелудочной железы. В связи с этим большой интерес представляет оценка эффективности комбинации гемцитабина и S-1 у больных европейской популяции, а также комбинации FOLFORINOX в адъювантной терапии.

Ключевые слова: рак поджелудочной железы, адъювантная терапия, гемцитабин, капецитабин, S-1.

Литература:

  1. Liao W-C, Chien K-L, Lin Y-L, et al. Adjuvant treatments for resected pancreatic adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013; 14: 1095-1103.
  2. Ueno H, Okusaka T, Ikeda M, Takezako Y, Morizane C. An early phase II study of S-1 in patients with metastatic pancreatic cancer. Oncology 2005; 68: 171-78.
  3. Okusaka T, Funakoshi A, Furuse J, et al. A late phase II study of S-1 for metastatic pancreatic cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008; 61: 615-21.
  4. Ueno H, Ioka T, Ikeda M, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin. Oncol. 2013; 31: 1640-48.
  5. Uesaka K, Boku N, Fukutomi A, et al. Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine forresected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial (JASPAC 01) Lancet 2016; 388: 248-57.
  6. Neoptolemos JP, Palmer D, Ghaneh P, et al. ESPAC-4: a multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine and capecitabine versus monothеrapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. ASCO annual meeting 2016, LBA 4006.

АНОНС:
13-14 апреля 2017 года в Москве состоится ежегодная конференция RUSSCO
«Опухоли желудочно-кишечного тракта»