Новости онкологии

10.01.2017

Адъювантная химиотерапия операбельного рака поджелудочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

При раке поджелудочной железы примерно у 15-20% больных в момент постановки диагноза отсутствуют данные о наличии метастатического процесса и им показано выполнение оперативного вмешательства. У подавляющего большинства больных после выполнения оперативного вмешательства будет отмечено прогрессирование основного заболевания за счет развития локального рецидива или отдаленных метастазов, что делает актуальным разработку режимов адъювантной системной терапии [1]. В 2004 году Европейская группа по изучению рака поджелудочной железы провела рандомизированное исследование, которое показало, что адъювантная химиотерапия с включением 5-фторурацила и лейковорина достоверно снижает риск прогрессирования на 30% и увеличивает продолжительность жизни после хирургического лечения. Одновременно было показано, что добавление адъювантной лучевой терапии к 5-фторурацилу не приводит к увеличению продолжительности жизни. В последующем было продемонстрировано, что гемцитабин в качестве адъювантной терапии уменьшает риск прогрессирования и увеличивает продолжительность жизни больных после радикальных операций. Сравнение 5-фторурацила и гемцитабина в качестве адъювантной терапии не выявило победителя, и оба препарата рекомендованы для проведения адъювантной терапии у больных раком поджелудочной железы.

В Японии разработан препарат S-1, который представляет из себя комбинацию тегафура (предшественника 5-фторурацила), гемерацила (ингибирует фермент DPD, разрушающий 5-фторурацил в печени, что поддерживает его высокую концентрацию в крови и опухоли) и отерацила (который инактивирует 5-фторурацил в клетках эпителия желудочно-кишечного тракта, снижая токсичность). Препарат S-1 зарегистрирован в России под торговым названием «Тейсуно» производства компании Taiho Pharmaceutical (Япония). Препарат обладает умеренной токсичностью и высокой эффективностью при опухолях желудочно-кишечного тракта. В странах Азии S-1 является основным препаратом для проведения адъювантной терапии операбельного рака желудка. В исследованиях II фазы у больных с метастатическим раком поджелудочной железы было показано, что при назначении S-1 достигается частота объективного эффекта 21-37% и медиана продолжительности жизни 8-10 месяцев [2, 3, 4]. В исследовании JASPAC-01 было решено сравнить эффективность гемцитабина и S-1 в качестве адъювантной терапии больных раком поджелудочной железы после выполнения радикальной резекции опухоли [5].

В исследование включались больные с морфологически доказанным раком поджелудочной железы I-III стадий после выполнения RO (отсутствие резидуальной опухоли) или R1 (отсутствие микроскопической резидуальной опухоли) резекции, без опухолевых клеток в смывах брюшной полости и признаков отдаленных метастазов. Не разрешалось включение больных с ранее проведенной предоперационной химиотерапией. Больные рандомизировались в группу гемцитабина, который вводили в дозе 1000 мг/м² 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели 6 курсов, или в группу S-1 в дозе 60 мг (при площади тела 1,5 м² и более) внутрь 2 раза в день ежедневно, курс лечения 4 недели с последующим двухнедельным перерывом, всего 4 курса. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни, вторичными критериями были безрецидивная выживаемость, токсичность и качество жизни. Статистическая гипотеза предполагала, что эффективность S-1 по критерию продолжительности жизни не будет уступать гемцитабину.

В исследование были включены и анализировались 377 больных. При медиане наблюдения 40,6 мес. независимый наблюдательный комитет, проводя промежуточный анализ, прекратил исследование в связи со статистически достоверными данными о преимуществе S-1. В настоящее время медиана наблюдения за включенными пациентами составила около 80 мес. Медиана продолжительности жизни составила в группе гемцитабина 25,5 мес. и в группе S-1 – 46,5 мес. (HR=0,57; p<0,0001), 5-летняя выживаемость – 24,2% и 43,6% соответственно. Полученные данные не только подтверждают статистическую гипотезу о не худшей (non-inferiority) эффективности S-1 перед гемцитабином, но также подтверждают статистическую гипотезу, что S-1 превосходит гемцитабин по эффективности, достоверно уменьшая относительный риск смерти на 47% (p<0,0001).

Медиана безрецидивной выживаемости составила 11,3 мес. в группе гемцитабина и 22,9 мес. в группе S-1, 5-летняя безрецидивная выживаемость 16,7% и 33,0% соответственно (HR=0,60; p<0,0001). За время наблюдения прогрессирование заболевания зарегистрировано у 149 (78%) больных в группе гемцитабина и у 123 (66%) в группе S-1. Основным источником прогрессирования в группе гемцитабина были метастазы в печени и локальный рецидив, в группе S-1 на первом месте был локальный рецидив и метастазы в печени – на втором. Подгрупповой анализ показал преимущество S-1 во всех группах за исключением малочисленных: стадия Т2 (11 больных), pIb (4), гистологическое строение отличное от протоковой аденокарциномы (26).

При анализе токсичности в группе гемцитабина наблюдали следующие побочные эффекты 3-4 степени с частотой 5% и более: лейкопения (39%), нейтропения (72%), тромбоцитопения (9%), анемия (17%), повышение AST (5%), анорексия (6%) и слабость (5%). В группе S-1 следующие побочные эффекты 3-4 степени встречались с частотой 5% и более: лейкопения (9%), нейтропения (13%), анемия (14;), тромбоцитопения (5%), слабость (6%) и диарея (5%). Лечение досрочно по причине токсичности было прекращено у 48 (25%) больных в группе гемцитабина и у 40 (21%) в группе S-1.

Таким образом, проведенное исследование достоверно доказало улучшение отдаленных результатов хирургического лечения больных раком поджелудочной железы за счет проведения адъювантной терапии препаратом S-1 в течение 24 недель. Высокая эффективность препарата и хорошая переносимость явились основными причинами столь высоких результатов. Таким образом, S-1 является новой стандартной опцией при планировании проведения адъювантной химиотерапии радикально прооперированных больных раком поджелудочной железы.

Исследование JAPAC-01 вновь продемонстрировало, что фторпиримидины в качестве адъювантной терапии значительно увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных раком поджелудочной железы. Этот же вывод подтверждается результатами рандомизированного исследования ESPAC-4, доложенными на прошедшем конгрессе ASCO-2016 [6]. В этом исследовании сравнивали эффективность и токсичность адъювантной терапии гемцитабином (1000 мг/м² в/в 1, 8, 15 дни каждые 4 нед. 6 курсов) и комбинации гемцитабина и капецитабина (гемцитабин в той же дозе и режиме плюс капецитабин 1660 мг/м² внутрь в два приема ежедневно 24 недели). Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни. В исследование было включено по 361 больному в каждую группу, которые были хорошо сбалансированы по основным клиническим и прогностическим показателям. При медиане наблюдения более 48 мес. медиана общей продолжительности жизни составила в группе гемцитабина 25,5 мес. и 28,0 мес. в группе комбинации (HR=0,82; p=0,032). Ожидаемая 5-летняя общая выживаемость в группе комбинации составит 29%. Лечение хорошо переносилось, частота побочных эффектов 3-4 степени составила 26% в группе монотерапии и 24% в группе комбинации. Авторы сделали вывод, что комбинация гемцитабина и капецитабина в качестве адъювантной терапии умеренно, но достоверно увеличивает общую продолжительность жизни больных раком поджелудочной железы после выполнения радикальной резекции опухоли.

При сравнении двух исследований обращает на себя внимание одинаковая эффективность гемцитабина: медиана продолжительности жизни в JASPAC-01 – 25,0 мес. и 25,5 мес. в ESPAC-04. S-1 продемонстрировал значительно существенный выигрыш в увеличении продолжительности жизни в сравнении с комбинацией гемцитабина и капецитабина. Но не надо забывать, что S-1 использовали у пациентов азиатского происхождения, для которых показана большая эффективность низких доз фторпиримидинов. Однако оба исследования подчеркивают важную роль производных фторпиримидинов при выборе адъювантной терапии рака поджелудочной железы. В связи с этим большой интерес представляет оценка эффективности комбинации гемцитабина и S-1 у больных европейской популяции, а также комбинации FOLFORINOX в адъювантной терапии.

Ключевые слова: рак поджелудочной железы, адъювантная терапия, гемцитабин, капецитабин, S-1.

Литература:

1. Liao W-C, Chien K-L, Lin Y-L, et al. Adjuvant treatments for resected pancreatic adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013; 14: 1095-1103.
2. Ueno H, Okusaka T, Ikeda M, Takezako Y, Morizane C. An early phase II study of S-1 in patients with metastatic pancreatic cancer. Oncology 2005; 68: 171-78.
3. Okusaka T, Funakoshi A, Furuse J, et al. A late phase II study of S-1 for metastatic pancreatic cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008; 61: 615-21.
4. Ueno H, Ioka T, Ikeda M, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin. Oncol. 2013; 31: 1640-48.
5. Uesaka K, Boku N, Fukutomi A, et al. Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine forresected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial (JASPAC 01) Lancet 2016; 388: 248-57.
6. Neoptolemos JP, Palmer D, Ghaneh P, et al. ESPAC-4: a multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine and capecitabine versus monothеrapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. ASCO annual meeting 2016, LBA 4006.