10.01.2017
При раке поджелудочной железы примерно у 15-20% больных в момент постановки диагноза отсутствуют данные о наличии метастатического процесса и им показано выполнение оперативного вмешательства. У подавляющего большинства больных после выполнения оперативного вмешательства будет отмечено прогрессирование основного заболевания за счет развития локального рецидива или отдаленных метастазов, что делает актуальным разработку режимов адъювантной системной терапии [1]. В 2004 году Европейская группа по изучению рака поджелудочной железы провела рандомизированное исследование, которое показало, что адъювантная химиотерапия с включением 5-фторурацила и лейковорина достоверно снижает риск прогрессирования на 30% и увеличивает продолжительность жизни после хирургического лечения. Одновременно было показано, что добавление адъювантной лучевой терапии к 5-фторурацилу не приводит к увеличению продолжительности жизни. В последующем было продемонстрировано, что гемцитабин в качестве адъювантной терапии уменьшает риск прогрессирования и увеличивает продолжительность жизни больных после радикальных операций. Сравнение 5-фторурацила и гемцитабина в качестве адъювантной терапии не выявило победителя, и оба препарата рекомендованы для проведения адъювантной терапии у больных раком поджелудочной железы.
В Японии разработан препарат S-1, который представляет из себя комбинацию тегафура (предшественника
В исследование включались больные с морфологически доказанным раком поджелудочной железы I-III стадий после выполнения RO (отсутствие резидуальной опухоли) или R1 (отсутствие микроскопической резидуальной опухоли) резекции, без опухолевых клеток в смывах брюшной полости и признаков отдаленных метастазов. Не разрешалось включение больных с ранее проведенной предоперационной химиотерапией. Больные рандомизировались в группу гемцитабина, который вводили в дозе 1000 мг/м2 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели 6 курсов, или в группу S-1 в дозе 60 мг (при площади тела 1,5 м2 и более) внутрь 2 раза в день ежедневно, курс лечения 4 недели с последующим двухнедельным перерывом, всего 4 курса. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни, вторичными критериями были безрецидивная выживаемость, токсичность и качество жизни. Статистическая гипотеза предполагала, что эффективность S-1 по критерию продолжительности жизни не будет уступать гемцитабину.
В исследование были включены и анализировались 377 больных. При медиане наблюдения 40,6 мес. независимый наблюдательный комитет, проводя промежуточный анализ, прекратил исследование в связи со статистически достоверными данными о преимуществе S-1. В настоящее время медиана наблюдения за включенными пациентами составила около 80 мес. Медиана продолжительности жизни составила в группе гемцитабина 25,5 мес. и в группе S-1 – 46,5 мес. (HR=0,57; p<0,0001), 5-летняя выживаемость – 24,2% и 43,6% соответственно. Полученные данные не только подтверждают статистическую гипотезу о не худшей (non-inferiority) эффективности S-1 перед гемцитабином, но также подтверждают статистическую гипотезу, что S-1 превосходит гемцитабин по эффективности, достоверно уменьшая относительный риск смерти на 47% (p<0,0001).
Медиана безрецидивной выживаемости составила 11,3 мес. в группе гемцитабина и 22,9 мес. в группе S-1, 5-летняя безрецидивная выживаемость 16,7% и 33,0% соответственно (HR=0,60; p<0,0001). За время наблюдения прогрессирование заболевания зарегистрировано у 149 (78%) больных в группе гемцитабина и у 123 (66%) в группе S-1. Основным источником прогрессирования в группе гемцитабина были метастазы в печени и локальный рецидив, в группе S-1 на первом месте был локальный рецидив и метастазы в печени – на втором. Подгрупповой анализ показал преимущество S-1 во всех группах за исключением малочисленных: стадия Т2 (11 больных), pIb (4), гистологическое строение отличное от протоковой аденокарциномы (26).
При анализе токсичности в группе гемцитабина наблюдали следующие побочные эффекты 3-4 степени с частотой 5% и более: лейкопения (39%), нейтропения (72%), тромбоцитопения (9%), анемия (17%), повышение AST (5%), анорексия (6%) и слабость (5%). В группе S-1 следующие побочные эффекты 3-4 степени встречались с частотой 5% и более: лейкопения (9%), нейтропения (13%), анемия (14;), тромбоцитопения (5%), слабость (6%) и диарея (5%). Лечение досрочно по причине токсичности было прекращено у 48 (25%) больных в группе гемцитабина и у 40 (21%) в группе S-1.
Таким образом, проведенное исследование достоверно доказало улучшение отдаленных результатов хирургического лечения больных раком поджелудочной железы за счет проведения адъювантной терапии препаратом S-1 в течение 24 недель. Высокая эффективность препарата и хорошая переносимость явились основными причинами столь высоких результатов. Таким образом, S-1 является новой стандартной опцией при планировании проведения адъювантной химиотерапии радикально прооперированных больных раком поджелудочной железы.
Исследование JAPAC-01 вновь продемонстрировало, что фторпиримидины в качестве адъювантной терапии значительно увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных раком поджелудочной железы. Этот же вывод подтверждается результатами рандомизированного исследования ESPAC-4, доложенными на прошедшем конгрессе ASCO-2016 [6]. В этом исследовании сравнивали эффективность и токсичность адъювантной терапии гемцитабином (1000 мг/м2 в/в 1, 8, 15 дни каждые 4 нед. 6 курсов) и комбинации гемцитабина и капецитабина (гемцитабин в той же дозе и режиме плюс капецитабин 1660 мг/м2 внутрь в два приема ежедневно 24 недели). Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни. В исследование было включено по 361 больному в каждую группу, которые были хорошо сбалансированы по основным клиническим и прогностическим показателям. При медиане наблюдения более 48 мес. медиана общей продолжительности жизни составила в группе гемцитабина 25,5 мес. и 28,0 мес. в группе комбинации (HR=0,82; p=0,032). Ожидаемая 5-летняя общая выживаемость в группе комбинации составит 29%. Лечение хорошо переносилось, частота побочных эффектов 3-4 степени составила 26% в группе монотерапии и 24% в группе комбинации. Авторы сделали вывод, что комбинация гемцитабина и капецитабина в качестве адъювантной терапии умеренно, но достоверно увеличивает общую продолжительность жизни больных раком поджелудочной железы после выполнения радикальной резекции опухоли.
При сравнении двух исследований обращает на себя внимание одинаковая эффективность гемцитабина: медиана продолжительности жизни в JASPAC-01 – 25,0 мес. и 25,5 мес. в ESPAC-04. S-1 продемонстрировал значительно существенный выигрыш в увеличении продолжительности жизни в сравнении с комбинацией гемцитабина и капецитабина. Но не надо забывать, что S-1 использовали у пациентов азиатского происхождения, для которых показана большая эффективность низких доз фторпиримидинов. Однако оба исследования подчеркивают важную роль производных фторпиримидинов при выборе адъювантной терапии рака поджелудочной железы. В связи с этим большой интерес представляет оценка эффективности комбинации гемцитабина и S-1 у больных европейской популяции, а также комбинации FOLFORINOX в адъювантной терапии.
Ключевые слова: рак поджелудочной железы, адъювантная терапия, гемцитабин, капецитабин, S-1.
Литература:
АНОНС:
13-14 апреля 2017 года в Москве состоится ежегодная конференция RUSSCO «Опухоли желудочно-кишечного тракта»