18.01.2016
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из актуальных проблем современной онкоурологии. Повышенный интерес к данной патологии объясняется сохраняющимися высокими показателями заболеваемости и смертности от РПЖ во всем мире. На сегодняшний день в структуре онкологической заболеваемости у мужчин РПЖ занимает второе место, в структуре смертности от всех злокачественных новообразований – 5 место. По данным статистики в 2012 г. было диагностировано 1,1 млн. новых случаев данного заболевания, что составило 15% от всей онкопатологии, выявленной у пациентов. В том же году было зарегистрировано 307 000 летальных исходов, связанных с РПЖ [1].
На протяжении десятилетий стандартом терапии как местно-распространенного, так и метастатического РПЖ являются хирургическая кастрация (двусторонняя орхиэктомия) или андрогендепривационная терапия (АДТ) агонистами или антагонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) [2]. Основная цель такого лечения – снижение концентрации тестостерона в сыворотке крови. Несмотря на проводимую терапию, у всех больных, имеющих диссеминированный процесс, и у большинства пациентов с местно-распространенным заболеванием с течением времени развивается прогрессирование болезни [3,4]. С целью улучшения показателей общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) проводятся многочисленные исследования, изучающие эффективность комбинации АДТ с терапией бисфосфонатами, цитотоксической химиотерапией, новыми гормональными препаратами, радием-223.
Одним из таких режимов экспериментальной терапии является комбинация доцетаксела с эстрамустином. Ее эффективность была показана в 2 ключевых рандомизированных исследованиях, целью которых было улучшение показателей ОВ больных кастрационно-резистентным РПЖ, не отвечающих более на АДТ [5,6]. Положительные результаты данных исследований привели к одобрению регуляторными органами терапии доцетакселом у данной категории больных. Помимо этого, они инициировали проведение большого числа рандомизированных исследований, в которых приняли участие больные метастатическим РПЖ или местно-распространенным РПЖ с высоким риском рецидива. В данных исследованиях пациенты вначале получали АДТ, а затем были рандомизированы в группы, продолжавшие получать только стандартную АДТ или комбинацию АДТ с доцетакселом (± другие препараты). На сегодняшний день становятся известными результаты некоторых из этих научных работ. Так, например, в исследованиях CHAARTED и STAMPEDE показатели ОВ у больных метастатическим РПЖ, получавших доцетаксел, значительно превосходили аналогичные показатели у больных, его не получавшего [7,8]. В то же время, по результатам исследования GETUG-15, имевшего схожий дизайн, подобного преимущества выявлено не было [9,10]. Небольшое число исследований с участием больных местно-распространенным РПЖ, получавших доцетаксел, показали выигрыш этих пациентов в отношении ВБП, но влияние на ОВ оставалось до конца не изученным.
Бисфосфонаты являются необычным классом препаратов, продемонстрировавшим, в том числе, противоопухолевый эффект [11]. В рандомизированных исследованиях применение АДТ в комбинации с клодронатом, бисфосфонатом первого поколения, увеличивало время до прогрессирования заболевания у больных РПЖ, имеющих метастазы в кости. На основании результатов ряда исследований было высказано предположение о том, что бисфосфонаты должны увеличивать ОВ больных [12]. Бисфосфонаты 3-го поколения, в частности, золедронат, снижают риск развития костных осложнений (переломы) у больных с костными метастазами рака молочной железы и кастрационно-резистентным РПЖ [13]. Полученные результаты инициировали проведение рандомизированных исследований, целью которых было оценить преимущество терапии бисфосфонатами у больных метастатическим или местно-распространенным гормоночувствительным РПЖ, получающих АДТ.
Целью проведения данного метаанализа являлся систематический обзор всех крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследований, изучавших эффективность комбинации АДТ с доцетакселом или бисфосфонатами у больных местно-распространенным и метастатическим гормоночувствительным РПЖ [14].
Для поиска необходимых для анализа исследований использовались базы данных MEDLINE, Embase, LILACS, а также Кохрановский центральный регистр контролируемых исследований. В каждой работе оценивалась эффективность терапии доцетакселом или бисфосфонатами (ОВ и ВБП). Сравнительная характеристика наиболее крупных исследований, вошедших в систематический обзор и метаанализ, представлена в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Характеристика исследований с доцетакселом, включенных в систематический обзор и метаанализ.
| Название | Даты проведения | Кол-во пациентов | Контрольный режим | Исследуемый режим | M0/M1 | Медиана возраста (мин-макс) | 8-10 баллов по шкале Глисона, % | ECOG 0-1% | Медиана наблюдения (выжи- ваемости) |
Лечение после прогрес- сирования (только в контрольной группе) |
| GETUG-12 [15,16] |
2002-2006 | 413 | АДТ (гозерелин 10,8 мг каждые 3 мес., 3 г) | АДТ + доцетаксел (70 мг/м2, 4 курса) + эстрамустин | M0 | 63 (46-77) |
42% | Неиз- вестно |
7 лет (6 мес.) | Неизвестно |
| TAX 3501 [17] |
2005-2007 | 228 | АДТ (леупролид 22,5 мг каждые 3 мес., 18 мес.) | АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) | M0 | 61,9 | 52% | Неиз- вестно |
3 года (3 мес.) | Неизвестно |
| RTOG 0521 [18] |
2005-2009 | 612 | АДТ (агонист ЛГРГ + пероральный антиандроген + лучевая терапия) | АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) + преднизон | M0 | 66 | 84% | Неиз- вестно |
6 лет | Неизвестно |
| STAMPEDE (±доцетаксел) [8] |
2005-2013 | 1776 | АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) | АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) + преднизон | M0 и M1 | 65 (40-82) |
70% | 99% | 3 года (6 мес.) | 40% получали доцетаксел (49% получали поддерживающую терапию) |
| STAMPEDE (+золедронат, ±доцетаксел) [8] |
2005-2013 | 1186 | АДТ (+лучевая терапия для M0 пациентов) + золедронат (4 мг каждые 3-4 нед., 2 года) | АДТ (+лучевая терапия для M0 пациентов) + золедронат (4 мг каждые 3-4 нед., 2 года) + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) | M0 и M1 | 66 (42-84) |
71% | 99% | 3 года (6 мес.) | 36% получали доцетаксел (45% получали поддерживающую терапию) |
| GETUG-15 [9,10] |
2004-2008 | 385 | АДТ (агонист ЛГРГ или хирургическая кастрация или комбиниро- ванная андрогенная блокада) |
АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., до 9 курсов) | M1 | 63,5 (57-70) |
56% | 100% | 6 лет (11 мес.) | 62% получали доцетаксел |
| CHAARTED [7] |
2006-2012 | 790 | АДТ (агонист или антагонист ЛГРГ) или хирургическая кастрация | АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) | M1 | 64 (36-91) |
61% | 98% | 2 года (5 мес.) | 147/287 (51%) получали доцетаксел; 104/287 (36,2%) получали абиратерон или энзалутамид |
Таблица 2. Характеристика исследований с бисфосфонатами, включенных в систематический обзор и метаанализ.
| Название | Даты проведения | Кол-во пациентов | Контрольный режим | Исследуемый режим | M0/M1 | Медиана возраста (мин-макс) | 8-10 баллов по шкале Глисона, % | ECOG 0-1% | Медиана наблюдения (выживаемости) | Лечение после прогрес- сирования (только в контрольной группе) |
| PRO4 [12] |
1994-1997 | 508 | Лучевая терапия и/или гормоно- терапия + плацебо |
Лучевая терапия и/или гормоно- терапия + клодронат (520 мг × 4 р/д в день) |
M0 | 69,5 (49-87) |
Неизвестно | 97% | 12 лет | Неизвестно |
| RADAR [19] |
2003-2007 | 1071 | АДТ (леупролин 22,5 мг, 6 мес. или 18 мес.) | АДТ + золедронат (4 мг, каждые 3 мес., 18 мес.) | M0 | 68,8 |
35% | 100% | 7 лет (5 мес.) | Лечение было проведено у 78 мужчин, получивших короткую андрогенную супрессию, и у 61 мужчин – в группе длительной андрогенной супрессии |
| ZEUS [20] |
2004-2007 | 1433 | АДТ | АДТ + золедронат (4 мг, каждые 3 мес., до 4 лет) | M0 | 67 (44-87) |
62% | 100% | 4 года (9 мес.) | Неизвестно |
| STAMPEDE (±золедронат) [8] |
2005-2013 | 1777 | АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) | АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) + золедронат (4 мг, каждые 3-4 нед., 2 года) | M0 и M1 | 66 (41-82) |
69% | 99% | 3 года (7 мес.) | 40% получали доцетаксел (49% получали поддерживающую терапию) |
| STAMPEDE (+доцетаксел, ±золедронат) [8] |
2005-2013 | 1185 | АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) | АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) + золедронат (4 мг, каждые 3-4 нед., 2 года) | M0 и M1 | 66 (40-84) |
73% | 99% | 3 года (7 мес.) | 14% получали доцетаксел (41% получали поддерживающую терапию) |
| PRO5 [12] |
1994-1998 | 311 | Лучевая терапия и/или гормоно- терапия + плацебо |
Лучевая терапия и/или гормоно- терапия + клодронат (520 мг × 4 р/д) |
M1 | 71 (47-88) |
Неиз- вестно |
94% | 11 лет (6 мес.) | 55 больных получали лучевую терапию, 40 больных получали гормонотерапию |
| CALGB90202 [21] |
2004-2012 | 645 | Хирургическая кастрация, АДТ (+ плацебо) | Хирургическая кастрация, АДТ + золедронат (4 мг, каждые 4 нед.) | M1 | 66,3 (60-73) |
58% | 97% | 2 года | 49% пациентам из группы золедроната и 51% больным из группы плацебо продолжена терапия золедронатом |
По результатам данного обзора и метаанализа было выявлено 5 крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследований, куда вошли больные метастатическим РПЖ (M1), получавшие доцетаксел. В 3 исследованиях (CHAARTED, GETUG-15, STAMPEDE), включивших в себя данные о 2992/3206 (93%) больных, было показано, что введения доцетаксела увеличивают ОВ (HR 0,77; 95% CI [0,68-0,87]; p<0,0001). Абсолютное преимущество в 4-летней ОВ составило 9% (95% CI 5-14). Помимо этого введения доцетаксела увеличивали показатель ВБП (HR 0,64; 95% CI [0,58-0,70]; p<0,0001) с абсолютным преимуществом в 4-летней ВБП в 16% (95% CI 12-19).
Авторами работы было выявлено 11 крупных исследований, куда вошли больные местно-распространенным (M0) РПЖ, получавшие доцетаксел. По результатам 3 из этих исследований (GETUG-12, RTOG 0521, STAMPEDE), включивших в себя 2121/3978 (53%) пациентов, введения доцетаксела не оказывали влияние на увеличение ОВ (HR 0,87; 95% CI [0,69-1,09]; p=0,218). В то же время по результатам 4 из этих исследований (GETUG-12, RTOG 0521, STAMPEDE, TAX 3501), куда вошли 2348/3978 (59%) пациентов, введения доцетаксела увеличивали показатель ВБП (HR 0,70; 95% CI [0,61-0,81]; p<0,0001) с абсолютным преимуществом в 4-летней ВБП в 8% (95% CI 5-10).
По результатам данного обзора и метаанализа было выявлено 7 крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследований, куда вошли больные метастатическим РПЖ (M1), получавшие бисфосфонаты. По данным 3 из этих исследований, включивших 2740/3109 (88%) пациентов, введения бисфосфонатов увеличивают ОВ больных (HR 0,88 [0,79–0,98]; p=0,025) с абсолютным преимуществом в 4-летней ОВ в 5% (95% CI 1-8). Полученные данные были по большей части связаны с положительными результатами одного крупного исследования, изучавшего клодронат. Преимуществ в ОВ больных, получавших золедронат, выявлено не было (HR 0,94 [0,83–1,07]; p=0,323).
Авторами работы было выявлено 17 крупных исследований, куда вошли больные местно-распространенным (M0) РПЖ, получавшие бисфосфонаты. По данным 4 из этих исследований, включивших в себя 4079/6220 (66%) пациентов, введения золедроната или других бисфосфонатов не влияли на ОВ (HR 0,98 [0,82–1,16]; p=0,782 и HR 1,03 [0,89–1,18]; p=0,724 соответственно). Результаты по ВБП были крайне противоречивыми.
Исследователями был сделан вывод о том, что комбинацию АДТ с доцетакселом следует считать стандартом терапии больных метастатическим гормонозависимым РПЖ. Для того, чтобы понять ее эффективность у больных местно-распространенным процессом, необходимо проведение дополнительных рандомизированных исследований. Преимущество комбинации АДТ с золедронатом как при местно-распространенном, так и при метастатическом РПЖ весьма сомнительно.
Литература:
